结核病患者血液系统损害及其机制研究进展

何月娟，陈 玲，于红松

(1.遵义医科大学 基础医学院免疫学教研室，贵州 遵义 563099；2.遵义医科大学附属医院 呼吸二科，贵州 遵义 563099)

结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,M.tb)感染引起的一种慢性传染病[1]。当前，结核病仍然是全球重大的公共卫生问题。据WHO 2020全球结核病报告，2019年，全球新增结核病患者约710万，中国占8.4%，仅次于印度位于全球第2位[2],1990-2017年我国结核病死亡率年均递降率7.54%[3]，在全球范围内2019结核治疗覆盖率为71%，高于2018年的69%和2015年的59%[2]。

结核分枝杆菌感染宿主可经历多个阶段，包括：(1)在巨噬细胞中繁殖；(2)修饰宿主的免疫反应，使宿主能够控制但不能根除细菌；(3)在宿主中持续存在而保留被激活的潜力[4]。结核分枝杆菌不产生内、外毒素，其致病性可能与细菌在组织细胞内大量繁殖引起的炎症、菌体成分和代谢物质的毒性以及机体对菌体成分的免疫损伤有关。致病物质为：(1)脂质：结核分枝杆菌脂质成分与其毒力有密切的关系，脂质成分包括索状因子、磷脂、硫酸脑苷脂蜡质D等。①索状因子：是分枝菌酸和海藻糖结合的一种糖脂，能使细菌在液体培养基中呈蜿蜒索状排列，此因子与结核分枝杆菌毒力密切相关，它能破坏细胞线粒体膜,影响细胞呼吸,抑制白细胞游走和引起慢性肉芽肿。若将其从细菌中提出,则细菌丧失毒力；②磷脂：促使单核细胞增生，并使炎症灶中的巨噬细胞转变为类上皮细胞，从而形成结核结节；③硫酸脑苷脂：可抑制吞噬细胞中吞噬体与溶酶体的结合，使结核分枝杆菌能在吞噬细胞中长期存活；④蜡质D：是一种肽聚糖脂和分枝菌酸的复合物，具有佐剂的作用，可激发机体产生迟发型超敏反应。(2)蛋白质：包括菌体蛋白和生长周期中分泌于胞外的分泌蛋白，很多蛋白质有良好的抗原性，能和蜡质D结合后使机体发生超敏反应，引起组织坏死和全身中毒症状，并在形成结核结节中发挥一定作用。(3)多糖：由阿拉伯半乳聚糖和阿拉伯甘露聚糖等组成，是重要的抗原性物质，引发免疫学反应。还有研究发现该菌细胞壁表面的多糖物质类似荚膜，能够抵抗吞噬细胞的吞噬作用[5-6]。

近年来，结核分枝杆菌感染引起的血液系统损害逐渐受到关注。结核病的血液系统损害形式多样，可表现为贫血、类白血病反应、白细胞减少、血小板减少或血小板增高等，其具体机制尚不完全清楚，可能由多因素共同作用所致[7]。了解结核病合并血液系统异常表现和机制，有助于指导临床治疗方案的选择，提高治疗成功率，降低病死率。本文主要对结核病引起红细胞系统、白细胞系统和巨核细胞系统损害及其机制的最新研究进展进行综述。

1 结核病的血液系统损害形式

结核分枝杆菌可能入侵人体全身各个器官，以肺部受累形成肺结核最多见，其次以中枢神经、消化、泌尿、生殖、运动及皮肤等系统及组织感染常有报道[8]，但结核病累及血液系统引起血液学异常的报道相对较少[9]。结核分枝杆菌感染引起血液系统损害表现形式多样，结核病患者常常缺乏典型的结核病症状且不易发现明确的结核分枝杆菌感染灶，而以血液病表现就诊，常被误诊、漏诊[10]。

结核病与血液系统异常之间存在较为密切的关系。结核病尤其是重症结核病如急性血行播散性肺结核可引起血液学异常改变，而轻症结核病则较少引起血液系统损害[10-11]。结核分枝杆菌感染可引起红细胞减少、白细胞减少、血小板减少等单系减少，也可引起白细胞、血小板两系同时减少，亦或是三系减少甚至全血细胞减少,其中白细胞减少最多见，而三系均改变较少见[8,12]；结核分枝杆菌也可引起血小板增多、白细胞增多甚至类白血病反应[12]；结核分枝杆菌感染引起淋巴细胞变化主要与患者病情及机体免疫功能有关[13]。

2 结核病引起血液系统损害机制

2.1 红细胞系统损害及其机制 结核病患者红细胞系统损害主要表现为贫血，在病情严重程度上，以轻中度贫血多见，重度贫血很少见[14]；在红细胞形态上，以正细胞正色素性贫血多见，少部分可表现为小细胞低色素性贫血[7,12,15]。目前结核病患者贫血的确切原因尚不清楚，可能与以下因素有关：①结核病本身长期慢性消耗：结核分枝杆菌感染引起机体毒性反应出现纳差、体重下降、多种营养素吸收不足、宏量及微量元素降低等使患者营养不良及反复咯血引起慢性失血[12,16]；②铁利用障碍：结核分枝杆菌感染可使机体网状内皮系统对铁的亲和力增强，机体贮存铁增加而血清铁减少引起贫血[7,12]；③合并幽门螺旋杆菌感染：结核病患者有较高的幽门螺旋杆菌感染率，已证实幽门螺旋杆菌感染可引起贫血尤其是缺铁性贫血，这可能参与了部分结核病患者贫血的发生[17]；④免疫调节异常：结核病患者免疫活性细胞可大量释放如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子及干扰素-γ等炎性细胞因子，直接或间接引起红细胞破坏[18]；⑤促红细胞生成素(EPO)异常：有研究认为，结核分枝杆菌感染可引起EPO分泌减少或降低红系造血祖细胞对其反应性，也可引起贫血[12]；⑥脾功能亢进：结核病继发脾功能亢进使红细胞破坏增多，是贫血发生的又一重要因素[9,19 ]。

结核病引起红细胞系统损害的另一方面则表现为可使红细胞免疫功能降低[20]。作为机体非特异性免疫的重要组成部分之一，近年来红细胞免疫已引起人们的重视。研究报道机体95%以上的I型补体受体(CR1、C3b受体)表达于红细胞膜上，红细胞通过CR1将被C3b调理的循环免疫复合物带入机体肝脾巨噬细胞系统，通过巨噬细胞的吞噬作用清除来发挥其免疫作用[21]。既往研究发现结核病尤其是重症结核病患者红细胞免疫功能受损，患者体内抗原抗体免疫复合物增多[20]、红细胞免疫复合物花环率(E-ICR)升高、而红细胞C3b受体花环率(E-C3bRR)降低、红细胞膜CR1表达水平低下，其免疫吸附能力及免疫清除能力明显减弱，两者形成恶性循环，患者病情加重[13]。有研究认为结核病引起红细胞免疫功能受损可能与长期慢性疾病消耗有关，具体机制还待更进一步研究[13]。

2.2 白细胞系统损害及其机制 轻症结核病患者白细胞多正常而常以淋巴细胞增高为特点[22]，但也有文献报道结核病尤其是重症结核病患者继发白细胞减少较多见，且认为白细胞减少常提示患者病情严重[12]。机体免疫紊乱、免疫功能受损是结核病继发白细胞减少的主要机制[7]。研究发现结核病患者外周血中T淋巴细胞比例增高且T淋巴细胞亚群失调，抑制性T淋巴细胞比例增高使中性粒细胞产生减少[23]。

结核病患者也可继发白细胞增多[23]，甚至可引起类白血病反应样表现[24]。外周血白细胞增高，尤其是中性粒细胞比例增高时，常提示急性炎症或感染的发生，且白细胞增高的程度与病原微生物的种类、感染发生的程度、部位及机体的反应能力、免疫功能等多种因素有关[22]。结核分枝杆菌感染尤其是急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎等发生时肺部炎症反应较重，常可见外周血白细胞增多[22]，部分患者骨髓象粒细胞胞浆中可见空泡、中毒颗粒，认为可能与结核分枝杆菌大量入血引起严重的结核分枝杆菌菌血症刺激骨髓引起粒细胞系增生活跃有关，或与合并其它细菌感染有关[12]。

结核分枝杆菌为细胞内病原体，机体内抗体难以进入细胞内将其杀灭，故细胞免疫在机体对结核分枝杆菌感染防御方面发挥非常重要的作用[25]。结核分枝杆菌对淋巴细胞的影响主要表现为引起淋巴细胞免疫功能受损及T淋巴细胞亚群比例失衡，尤其是重症结核患者，免疫功能处于失调、紊乱、低下状态，表现为CD3+、CD4+T细胞水平及CD4+/CD8+比值降低，而CD8+T细胞水平增高[25]。结核病引起白细胞系统异常主要与免疫因素、结核分枝杆菌菌血症刺激骨髓增生有关，但是否还存在其他机制尚待进一步研究。

2.3 巨核细胞系统损害及其机制 血小板除了参与机体凝血过程外，研究发现在炎症反应尤其是细菌感染引起的炎症过程中也发挥重要作用，主要表现为其数量的改变，并且认为血小板的变化与感染的严重程度及病死率密切相关。结核病患者巨核细胞系统损害可表现为血小板增多，也可表现为血小板减少[26]。

研究报道，结核病引起血小板增多可能主要与机体炎症反应增强、炎症因子释放增多有关[27]。巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌后不仅自身可活化分泌多种细胞因子，还可通过抗原提呈作用使T淋巴细胞活化并产生如IL-6、IL-2、IL-1、INF-γ等多种淋巴细胞因子，诱导炎症反应的发生[28]。尤其是IL-6，被认为与结核病状态下血小板增多密切相关，是引起患者血小板增多的主要原因[26]。IL-6不仅可刺激骨髓巨核细胞增殖，使血小板产生增多，还可刺激肝脏合成血小板生长因子增多，使血小板生成增多；同时，IL-6被认为是引起血液循环中C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)浓度增高的主要原因，而CRP本身具有类促血小板生成素的作用，可进一步促进血小板增多[27]。

研究发现，部分结核病患者初诊时已合并了血小板减少，加之抗结核药物本身也常常可引起血小板减少，这使患者后续抗结核治疗变得较为困难[29]。目前结核病患者血小板减少的具体机制尚在探讨中，分析相关文献可能与以下几方面有关：①免疫相关性血小板损伤是结核病患者血小板减少的主要机制[30]：既往已有研究在部分结核病患者体内发现血小板表面膜IgG型抗体及血小板特异性抗体的存在，这可使血小板破坏加快而引起血小板减少，而且有部分患者在使用大剂量丙种球蛋白和胸腺肽治疗后血小板可升高也支持该机制[31]。②氧化应激和过氧化损伤：生理状态下，机体内过氧化和抗氧化过程处于平衡状态，使血小板中活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)的生成维持在较低水平，并使其生成与清除维持平衡。作为体内一种重要的信号分子，ROS在维持机体内环境稳定及信号转导等方面具有重要作用。血小板可通过其所含线粒体产生ROS[32]。当过氧化反应亢进时，产生的ROS可与不饱和脂肪酸反应，生成过氧自由基和过氧化脂质，而过氧化脂质可进一步代谢生成丙二醛(Malondialdehyde,MDA)，MDA不仅可直接引起血小板破坏，还能再度激活脂质过氧化反应，引起血小板内亚细胞结构和功能损伤[33]，研究认为结核病引起血小板减少的原因可能与血小板过氧化和抗氧化反应平衡被打破，生成了较多的ROS和MDA，超过抗氧化剂清除能力，引起血小板内的氧化应激和过氧化损伤，从而导致血小板减少[9]。③骨髓抑制和结核分枝杆菌毒素损伤作用：有研究认为，结核病尤其是重症结核病如急性、亚急性血行播散性肺结核患者血小板减少原因可能与骨髓巨核细胞产血小板被大量结核分枝杆菌和严重毒血症抑制及大量细菌内外毒素破坏血小板有关[10]；此外，结核分枝杆菌菌体含有索状因子、磷脂、硫脂等也可引起骨髓造血异常、血管损伤及血细胞破坏及作用造血干细胞与造血微环境等最终引起血小板减少[34]。④机体变态反应增强：有研究发现，急性血行播散性肺结核患者其机体变态反应增强，血管通透性增加，加之结核分枝杆菌入血后本身可引起毛细血管脆性及通透性增强等导致血小板丢失增多，这也可能是患者血小板减少原因之一[35]。⑤骨髓受结核分枝杆菌浸润形成骨髓结核性肉芽肿而引起血小板减少[35]。⑥结核病继发脾功能亢进同样也是引起血小板减少的重要原因[19 ]。

结核病累及血液系统异常的患者，经正规抗结核治疗，结核病病情好转的同时血液系统异常也得到改善[7]，提示血液系统的异常多由结核分枝杆菌感染所致。

3 展望

多种因素参与了结核病患者血液系统损害，其中免疫异常与之关系最为密切。此外，长期慢性疾病消耗、严重毒血症及大量造血负性调控因子对骨髓造血功能及造血干祖细胞、造血微环境的损伤、机体氧化应激和过氧化损伤、结核分枝杆菌浸润骨髓、机体变态反应增强及继发脾功能亢进等因素也是结核病患者血液学异常重要原因，但目前具体的损伤机制尚未完全阐明，仍待更进一步的研究。我国结核病疫情严峻，结核病临床表现常缺乏特异性，应当引起医务工作者重视，对于以血液系统损伤为主要表现的患者，需考虑血液系统异常的多因性，警惕结核病在血液系统的表现，给患者提供更合理的治疗。