全肺切除术后并发症处理策略研究进展

吕 彦,徐 刚

(遵义医科大学附属医院 胸外科,贵州 遵义 563099)

肺癌是全世界最常见的癌症死因[1]，只有部分病人在发现后拥有手术机会，目前在治疗方案选择上仍然是以手术为主的综合治疗。手术方式包括肺叶切除术、肺段切除术、楔形切除术及全肺切除术等。1933年由Graham首先为1例肺癌的患者实施了全肺切除术[2]，随着胸外科诊疗技术的不断发展，肺叶切除术已成为绝大多数肺部相关疾病手术治疗的首要选择，与全肺切除术相比，肺叶切除能保留更多的肺组织，术后并发症更少，患者生活质量明显提高，近年来实施全肺切除术的相对比例逐渐下降[3-4]。然而，对于一些临床上行肺叶切除术、袖式切除术等无法做到R0切除的疾病，包括肿瘤跨叶侵犯或转移、侵及肺动脉干、侵犯心包、侵犯壁层胸膜等情况下，为减少术后肿瘤复发几率，全肺切除术可代替肺叶切除术等提高肿瘤的切除率，因此，全肺切除术在外科治疗中仍然具有不可替代的地位。

相比其他手术方式来说，全肺切除术后并发症发生率可达到11%～49%，因术后肺功能损失较多，往往对患者术后的生存质量及手术预后造成严重影响[5]。对于完全了解全肺切除术后相关并发症的发生及危险因素的预测，可避免相关风险发生，改善预后。

1 心肺并发症

全肺切除术后心肺并发症的临床表现主要有心律失常、肺动脉高压及右心功能不全、心脏疝、肺部感染、急性呼吸窘迫综合症(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)、脓胸、支气管胸膜瘘、以及纵隔移位等。

1.1 心律失常 房颤的发生机制目前尚未明确。据报道，胸外科手术后心律失常的发生率高达28%，Harpole等[6]曾报道全肺切除术后室上性心律失常的发生率为24%，而肺段或楔形切除术后心律失常发生率为1%，肺叶切除术后心律失常发生率为12%。翁毅敏等[7]研究结果表明其发生率为14%，主要在术后2～4d。其中，最常见的心律失常为室上性心动过速，尤其以房颤最为常见[8]。Bessissow 等[9]对于术后房颤的机制提到，房颤是术后常见并发症，术后发作较为短暂，并在2～4d达到高峰，引起房颤的原因可能有以下3点：①术前患者心脏情况；②术中操作过程；③患者术后心脏情况所决定。在手术操作过程中，对于心房的牵拉，术后心包炎症的发生、电解质紊乱、氧化应激反应、术后交感神经兴奋等均可能造成房颤[10]。既往所报道已确定影响患者术后发生房颤的危险因素包括[11-15]：高龄(≥65 岁)、较长吸烟史、肺气肿、是否合并心律失常史、术中出血量、术中刺激或损伤心包、第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in the first second,FEV1 )≤1.5 L、术后肺不张等。Nwogu等[11]认为，胸腔镜下全肺切除相对于开胸全肺切除术，术后房颤发生率较高，且存在统计学差异，分析可能因为胸腔镜组手术视野较为局限，在清扫淋巴结的同时可能会造成交感神经和迷走神经纤维损伤，其位置刚好位于主动脉弓，所以心手术操作过程应尽量避开心包操作。另一方面，心包切缘部位的炎症和缺血也是导致房颤的重要因素，因此，随着手术范围的扩大，患者术后房颤的发病率明显提高。最近的一项研究报告也说明，肺段切除术后的房颤发病率低于肺叶切除术[16]。

术前服用β受体阻滞剂、地尔硫卓及胺碘酮、术后良好的镇痛则是保护因素，但如果发生房颤，通常只需控制其心室率，因为术后发生房颤往往为自限性，同时也可加用抗凝治疗。根据胸外科医师协会报道STS(Society of thoracic surgeons),建议大多数患者在接受肺部手术时使用地尔硫卓和胺碘酮可有效预防术后房颤的发生，既往也有研究表示在接受全肺切除术患者术前使用地尔硫卓和镁可有效预防术后房颤[17]，然而，STS认为，由于胺碘酮的药物毒副作用，会导致肺间质性病变，并不首选推荐用于全肺切除术患者[18]。Jakobsen’s团队研究表示美托洛尔显著减少开胸术后患者AF发生率，但其样本量仅为15例[19]。Nojiri等研究了术前连续输注低剂量心房利钠肽(Atrial natriuretic peptide,ANP)对40例术前B型利钠肽(Brain natriuretic peptide,BNP)滴度升高(>30 pg/mL)的肺切除术患者术后房颤(Atrial fibrillation,AF)发生率的预防作用。患者随机接受ANP或安慰剂。治疗组和安慰剂组术后房颤的发生率分别为10%和60%[20]。综上所述，术前对患者心功能的评估、术中细致的操作及术前预防性使用β受体阻滞剂能有效降低术后房颤的发生率。

1.2 肺动脉高压及右心功能不全 在一侧全肺切除术后，患者因健侧肺血流量增加，可导致术后右心室容量负荷增大，导致肺动脉瓣相对关闭不全，肺动脉压增高，而当发生严重肺动脉高压时，可导致右心功能不全甚至右心衰竭[21]，并且在术后2个月仍持续存在[22]。由于肺循环和右心系统关系密切，在单侧全肺切除术后，右心系统血流动力学及心功能会受到明显影响，其表现为术后中心静脉压(Central venous pressure,CVP)升高，动脉压力变化不明显[22]。全肺切除术后主要影响患者的右心功能，原因主要是：①纵隔移位导致对侧胸腔容积减小，健侧肺受压，影响肺通气和换气功能；②单侧全肺切除术后，全身循环血量只能经一侧肺循环，导致肺动脉压升高，右心射血分数减低，失代偿后引起右心功能不全。Shaperio等[23]报道，在882名行全肺切除术研究对象中，术后心力衰竭的发生率为1.9%，而Deslauriers等[24]认为，全肺切除术后由于右心后负荷增加致肺动脉高压(Systolic pulmonary artery pressure,SPAP)发生率增高达36%，但大多数都只是轻度(SPAP 36～50 mmHg)或中度(SPAP 50～60 mmHg)肺动脉高压，而严重肺动脉高压常继发于术前左心功能较差合并肺动脉高压患者。除肺血流量增加外，低氧血症、酸中毒、交感神经兴奋等也可引起肺动脉高压[25]。

全肺切除术后患者因右室容量增多，而右室通常对容量敏感，术中或术后输入过多液体会导致术后右心衰竭发生[23]，Reed及左正琴等[26-27]研究结果表明，全肺切除术后48h起右心室射血分数开始降低，因此全肺切除术后患者应常规行重症监护，控制液体摄入量、监测中心静脉压，适量胶体溶液替代晶体溶液、预防性应用强心、利尿药物等。Jacopo等[28]认为，在计划行全肺切除术的患者中，术前行心脏超声心动图，量化右心室射血分数对患者术后发生肺动脉高压具有指导意义，且术后发生肺动脉高压后可予以西地那非控制肺动脉高压。甄福喜等[29]研究表明，多数患者经上述处理后，右心功能均可在术后3月恢复。综上所述，围手术期并发症的预防及处理更为重要。术前全方面评估、改善营养状况、充分呼吸道准备、术中手术操作及术后控制患者体液摄入等都可有效改善患者预后。

1.3 肺炎及急性呼吸窘迫综合征 肺功能储备在全肺切除术后明显下降，呼吸系统疾病很容易导致急性呼吸窘迫综合征，引发呼吸衰竭，增加围手术期死亡率。肺部感染被认为是最常见的术后并发症，既往报道表明[8,30-31]，全肺切除术后肺炎发生率2%～10%。发生肺炎的机制可能为：①术后疼痛控制不佳，患者咳嗽咳痰能力较差，痰液积聚肺部引起感染；②未行体位引流，术后未下床活动。肺炎也可单独作为评判术后生存率的独立危险因素，Simonsen等[32]报道了7 479例行肺叶切除术、全肺切除术的肺癌患者，结果表明肺炎患者术后短期及长期死亡率较无肺炎患者高。为降低术后肺炎的发病率，其预防措施包括：术前戒烟、术后早期下床活动、加强护理及震动排痰、必要时行纤维支气管镜吸痰、术后积极疼痛管理等都可降低术后肺炎的发病率。急性呼吸窘迫综合征被认为是全肺切除术后早期严重的术后并发症，Blanc等[33]研究中回顾了543名行全肺切除术患者中，其中60名患者发生了急性呼吸窘迫综合征，其中34例患者死亡，其术后发生ARDS死亡率为56.7%(34/60)，术后发生ARDS患者5年生存率仅有17.6%，影响患者手术死亡率的3个独立预测因素分别为：年龄、右全肺切除术及急性呼吸窘迫综合征。Sarah研究中提到，在过去15年中，ARDS发病率及死亡率已降至原有的一半，可能因为现治疗策略的变化及技术的进步带来了更好的生存率，包括保护性通气策略，通过控制术后呼吸机潮气量，采用低潮气量(6 mL/kg vs 12 mL/kg)治疗的ICU患者死亡率显著降低，低容量通气患者支气管肺泡灌洗液中炎症介质水平较低，降低呼吸机引起的肺部创伤[34]。在Emmanuel研究中报道，通过对比346例接受了肺叶切除或全肺切除术的肺癌患者是否接受肺保护通气，结果提示在接受保护性通气患者中(潮气量5 mL/kg+ PEEP在5至8 cmH2O之间)术后并发症的发生率较非保护性通气患者低8.8%[35]。同时Sarah还提到，对于暴发性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者，行ECMO治疗也是一种有效手段[34,36]。Reeb等[37]研究中提到8名全肺切除术后的难治性ARDS患者经VV-ECMO治疗后，其中7名患者肺功能明显改善，有效提高了术后生存率。近年来，Katharina的研究中所提到[38]，全肺切除术后所发的肌肉减少症，与术后呼吸衰竭和ARDS发生率相关，通过CT测量腰大肌总面积(Total psoas area,TPA)，肌肉总面积(Total muscle area,TMA)和全壁肌面积(Total parietal muscle area,TPMA)来判断患者是否存在肌肉减少症。Marine等[39]首次报道了肺动脉直径是一个强有力的、独立的预测全肺切除术后呼吸衰竭和ARDS的证据。由于全肺切除术患者术前较高的肺动脉压力与术后心肺并发症发生率和死亡率有关，之前有报道提出标准肺动脉直径(Normalized pulmonary artery diameter，NPAD)与体表面积(Body surface area，BSA)的比值可作为预测术后发生呼吸衰竭及ARDS的一个指标。Elisa等[40]研究中指出，回顾性分析了294例接受全肺切除术治疗恶性肿瘤的患者中，通过CT测量肺动脉直径，得到术前标准化测量肺动脉直径可预测全肺切除术患者再次进行插管的风险，以及ARDS的发生率和死亡率。

2 脓胸及支气管胸膜瘘

脓胸作为全肺切除术后最严重的并发症，其发生率在2%～12%[41-42]，且脓胸患者在围手术期有着较高的死亡率，对于术后发生脓胸及支气管胸膜瘘的治疗仍然是一个很大的挑战。Stern[41]报道患者术后90天内脓胸死亡率为19%，以多发病原体感染为主，感染细菌主要是葡萄球菌及链球菌，导致患者出现脓胸的最主要原因为支气管胸膜瘘[42]，其死亡率可高达30%～40%，而单纯支气管胸膜瘘患者死亡率为25%～35%[43]，早期对脓胸的诊断及治疗尤为重要，早期患者可表现为持续低热及白细胞数升高，血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)升高，影像学CT上可见胸腔积液中含有气泡、液气平面等特征，若患者术后出现类似情况，可行支气管镜检查是否有瘘口存在[44]。患侧胸腔积液也可通过瘘口流至健侧肺内[45]，导致健侧肺炎甚至ARDS发生，术后患者尽量保持患侧胸腔处于低位状态，早期脓胸的处理主要包括充分引流，彻底排尽脓液，消灭残余脓腔，促使肺复张、根据药物敏感性选用有效抗生素、全身营养支持治疗等。

在合并支气管胸膜瘘患者当中，目前常用的治疗方法包括带蒂的网膜填塞瘘口、介入封堵、外科手术封堵瘘口等，其中保守治疗治愈率较低，而外科手术封堵瘘口则是有效的方式。随着技术的发展，微创技术逐步应用于临床，其中最常用的有纤维支气管镜。Ueno等[46]报道，在支气管胸膜瘘治疗上，传统外科治疗与内镜治疗在统计学上无差异，影响内镜治疗效果的危险因素主要包括：术前功能状态评分差、合并并发症及全肺切除后发生支气管胸膜瘘的时间较短。Wood等[47]研究表明，内镜治疗具有相对较小的创伤及术后恢复较快等优势，得到了很大的认可，尤其是对于手术风险较高的患者，提供了一种较为有效的治疗方法。但目前因研究的局限性及样本量较小，其有效性仍存在争议。Mazzella等[48]提出，对于大的瘘口直径大于8mm，首选的治疗方法是开胸手术治疗，但对于瘘口直径小于8 mm，首选的治疗方法是支气管镜。但目前来说，外科手术治疗支气管胸膜瘘(Bronchopleural fistula,BPF)仍为金标准。在支气管闭合技术方面，目前尚不清楚手工缝合和机械吻合术哪个更好，Deschamps等报道[49]，通过手工吻合的支气管胸膜瘘患者术后风险更大，但目前大多数患者以吻合器缝合为主。支气管残端建议使用心包前脂肪垫进行覆盖。近年来，Claudio等[50]报道，因部分患者不能耐受手术，在这部分患者中，可行一种新的多模式方法，通过气管支气管锥形支架的植入，游离大网膜填塞术封闭支气管残端，该方法成功应用于11例全肺切除术后并发脓胸的支气管胸膜瘘患者。国内黄佩等报道[50]通过自体间充质干细胞治疗支气管胸膜瘘。Bottoni等报道[52]使用内镜自体脂肪填充治疗术后支气管胸膜瘘的效果较好，其优势首先是治疗支气管胸膜瘘成功率较高，且不仅适用于尺寸小于8 mm的BPF，也适用于直径大于8 mm的BPF。第二是它的耐受性，自体脂肪没有排斥问题，能在患者中广泛应用。关于如何预防支气管胸膜瘘，Claudio等报道[50]，在手术操作过程中，在剥离主支气管时，应尽量避免损伤周围血管，维持周围血供，以及尽量缝合靠近隆突的支气管，避免分泌物淤积于支气管残端。支气管胸膜瘘作为全肺切除术后的一大挑战，早期的诊断尤为重要，确诊后综合性的治疗对术后的生存率有较大提升。

3 纵隔移位

全肺切除术后因患侧肺的切除，胸膜腔体积增大，充分引流胸膜腔内液体及气体后，压力减小，健侧肺压力增大等术后导致胸膜腔内压力变化是纵隔移位的主要原因[53]，健侧肺的扩张，可导致呼吸功能受影响，肺水肿、心律失常、心脏疝等并发症发生，加大了围手术期的死亡风险，而当患侧胸腔内积液或积气过多及患侧胸膜腔内压力增大，纵隔向健侧移位后可压迫健侧肺组织，发生呼吸衰竭，甚至可发生腔静脉扭转导致循环衰竭等严重并发症[53]。一般在术后24h内，患侧肋间隙逐渐变窄，膈肌开始逐渐抬高，残腔缩小，余肺扩张，纵隔向患侧移动。因此，通过引流的方式维持胸腔内压力平衡至关重要[54]。目前，针对全肺切除术后有放置或不放置引流管两种方法，各具特色[55-56]。在不放置引流管时，需反复行胸腔穿刺抽液抽气调节胸膜腔内压力，穿刺后予以床边胸片评估纵隔位置，来达到保持纵隔居中的目的。而放置引流管时只需通过开放或夹闭引流管来控制胸膜腔内压力，维持纵隔居中。针对是否夹闭引流管，目前国内陈蓓等[57]报道术后不夹闭引流管，术后并发症发生率较夹闭组显著降低，置管时间更长，更早下床活动(术后第5天)、术后住院时间短(平均为6d)及胸腔再次穿刺少，再次置管率低等优点，且具有统计学意义。考虑可能因为术后因胸腔引流通畅，胸腔得以持续维持负压，保证健侧与患侧压力保持相对平衡，随着术后肋间隙逐渐变窄，膈肌逐渐抬高，保证纵隔固定。Andrea 等[58]报道，全肺切除术后快速排除胸内胸腔积液可引起纵隔移位的发生，造成对侧肺过度扩张，下腔静脉回流减弱引起回心血量减少，而过多的积液同样会压迫对侧胸腔，造成呼吸功能不全。因此，在出现临床症状或体征之前，通过胸内压力监测可以避免大量引流后带来的纵隔移位风险，以防止心血管并发症。

4 全肺切除术后综合症

全肺切除术后综合征(PPS)是一种罕见的且不可预测的术后并发症，其特征是在肺切除术后主干支气管受外力压迫，导致进行性呼吸困难[59]。最早由Adams在1972年所报道，目前针对PPS国内研究报道较少，李晓军等[60]研究提出了3D打印肺假体的可行性及安全性，但并未运用于临床。国外数据显示PPS主要发生在老年患者中，其发病率为2%，可发生于术后数个月至数年[61]。其机制可分为：①心脏和纵隔向患侧过度移位；②大血管过度旋转；③余肺过度扩张后，气管和主支气管受主动脉或脊柱压迫所致[62]。因此，患者在术后会出现进行性呼吸困难、吸气性喘鸣和反复发作的肺炎，如果不及时治疗，可能会致命。Mehran等研究表明，右全肺切除术后PPS的发生率较左全肺切除术后高，可能是因为右肺容量较大，占总容量55%，术后可能会出现较为严重的纵隔摆动、心脏和大血管解剖位置改变，导致心脏大血管压迫左主支气管。然而，在临床中，左侧肺切除术可能比右侧肺切除术更常见，因为右肺容量更大，对呼吸功能影响更大，临床上需行严格术前评估。

对于PPS的治疗，目前原则为纠正移位、减轻或消除呼吸道狭窄是有效的方式，早在40年前Wasserman等[63]报道通过使用硅胶植入物纠正纵隔移位。在已经报道了几种治疗方法一个是通过手术重新固定纵隔，并用不可吸收的物质填充肺切除术后的间隙[62,64]。另一种选择是在气道受压部位放置可扩张支架[66]。手术方式包括固定心包、膨胀假体填充、植入组织扩张器、注射六氟化硫和注射生理盐水及乳房假体植入等，近来有研究报道Wang等[66]报道，传统材料植入在保持稳定或可靠性较差，内容物的挤压很可能造成植入物脱落变形，采用3D打印技术，立体纤维植入治疗PPS，取得较好的治疗效果。在Max等报道中提出，全肺切除术后发生PPS，在植入植入物之前，应排除是否合并亚临床感染，如术前存在感染，可能合并支气管胸膜瘘，导致死亡率增加。Merlo等[67]近年来报道一例16岁全肺切除术后患者因发生PPS术后植入了硅酮组织扩张器，2年后患者出现发热、盗汗、关节疼痛等症状，在取出扩张器后该患者症状得到明显缓解。近年来，Yasoo等[68]研究结果提到，双侧肺之间前纵隔的脂肪组织可以帮助维持肺切除术后纵隔的正常位置。因此，双侧肺之间的脂肪组织厚度可能是手术前发生PPS的预测因素。

5 结束语

在过去的几十年里，随着医疗技术的发展，全肺切除术已逐步被较为广泛引用的肺叶切除术及袖式切除术所代替，但对于部分累及肺门重要结构的肿瘤患者，全肺切除术目前仍然不可取代。为使全肺切术后患者尽可能获益，充分评估患者术前状态，了解术后并发症的发生机制及相关危险因素，包括年龄、术前营养状态、是否吸烟、是否合并其他疾病(冠心病、高血压、COPD等)、术前肺功能的评估都可有效减少术后并发症的发生，更有效的处理术后并发症，控制术后患者死亡风险，有效提升围手术期患者生存率。