左心疾病相关肺动脉高压的研究进展

郭云霞，李建坤，周宇晗，梁法禹，郭林静

2015年欧洲心脏病学会(ESC)及欧洲呼吸学会(ESR)制定的肺动脉高压诊疗指南[1]将肺动脉高压(PH)分为五大类，其中，左心疾病相关肺动脉高压(PH-LHD)是最常见的原因，约占总病例的65%～80%[2-3]。PH-LHD又可分为5种类型，最常见的有以下3种：①收缩功能障碍，对应左心室射血分数降低，即射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)；②舒张功能障碍，对应左心室射血分数保留，即射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)；③心脏瓣膜病。不论左心疾病的潜在机制是什么，病程后期都会通过压力的逆向传递，伴或不伴肺部血管重构引起肺动脉高压，肺动脉高压一旦出现，将预示着较差的预后和较高的病死率[1]。尽管PH-LHD有高发病率和高死亡率，国内外关于PH-LHD的研究和治疗却十分有限。本研究就PH-LHD的流行病学、病理生理、诊断及治疗的国内外最新研究进展综述如下。

1 流行病学

近年来，随着疾病谱的发展，PH-LHD的主要病因由心脏瓣膜病演变为左心收缩或舒张功能障碍的心力衰竭，心脏瓣膜病的主要病因由风湿性心脏病演变为老年退行性心脏病[4]。但是，在发展中国家，风湿性心瓣膜病仍然是PH-LHD的主要病因[5]。PH-LHD的主要发病人群多为老年女性，且大多合并有高血压、高血脂、糖尿病、心律失常、肥胖等一系列心血管危险因素和代谢综合征[1]。

肺动脉高压是左心疾病发展到后期的常见并发症。国内外研究表明，高达80%的舒张功能障碍病人(HFpEF)和70%的收缩功能障碍病人(HFrEF)病人合并有肺动脉高压[6-7]。在心脏瓣膜病中更为常见，几乎100%的症状性二尖瓣病变病人和高达65%的严重性主动脉瓣狭窄病人中可发现肺动脉高压[1]，且随着瓣膜病损严重程度的增加，肺动脉高压的患病率越高。相比于不合并肺动脉高压的左心疾病，PH-LHD往往预示着更差的预后和更高的病死率。因此，在疾病早期准确识别并积极给予干预措施可明显提高PH-LHD病人的生存率和生存质量。

2 病理生理机制

继发于左心疾病的肺动脉高压，是左侧充盈压(左房压)升高，压力被动向后传递至肺循环，进而引起肺动脉压力反应性增加伴或不伴肺部血管重构的过程，属于毛细血管后肺动脉高压[8-9]。HFpEF与HFrEF通过增加左室舒张末压而增加左房压[10]，二尖瓣瓣膜病变通过增加左心房的压力负荷(狭窄)或容量负荷(关闭不全)直接导致左房压升高，主动脉瓣膜病变通过增加左心室的压力负荷(狭窄)或容量负荷(关闭不全)间接引起左房压升高[11]。然而，不管潜在的左心疾病是什么，病程开始时都会导致左心充盈压升高、肺静脉压力升高、肺淤血和水肿，此时肺部血管并无结构性变化，肺血管阻力正常或轻度升高，只存在毛细血管后的成分，这个阶段的肺动脉高压又称为“被动性”肺动脉高压(IpcPH)或“孤立性毛细血管后”肺动脉高压。经过积极治疗原发病，压力逆向传递解除，肺动脉压力有望恢复至正常水平[12]。若没有积极加以干预，随着病程进一步进展，肺部血管发生血管收缩、重构、炎症反应等一系列结构性改变[13-16]，肺血管阻力明显升高，此时毛细血管前成分加入，这个阶段的肺动脉高压又称为“反应性”肺动脉高压(CpcPH)或“混合性”肺动脉高压。此阶段的肺动脉高压不可逆，长期的肺动脉高压可导致右心室的后负荷增加，从而导致右室功能障碍和右心衰竭[12，17]。即使通过治疗原发病解除逆向传导压力，肺动脉高压仍不可恢复，现有治疗手段多集中在延缓疾病的病程进展方面[4，17]。

由此可见，疾病由IpcPH进展为CpcPH后，病程的发展由可逆转变为不可逆，病人的预后将会大不相同，应在疾病进展到不可逆状态之前给予相应的治疗措施[18]。但目前还不清楚病程由IpcPH进展为CpcPH的潜在病理生理机制，这可能是多种因素共同作用的结果。而且，如何预测病人由IpcPH进展为CpcPH，何种程度下病人可由IpcPH进展为CpcPH，这些问题仍有待进一步的研究[2]。

3 定 义

2015年ESC和ESR制定的肺动脉高压诊疗指南[1]将PH-LHD定义为：在海平面状态下，静息时经右心导管检查(RHC)测量平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且肺小动脉楔压(PAWP)≥15 mmHg。结合血流动力学参数舒张压梯度(DPG，等于舒张期肺动脉压减去平均肺动脉压)和肺血管阻力(PVR，等于跨肺梯度除以心排血量)将PH-LHD进一步划分为IpcPH和CpcPH，其中IpcPH定义为DPG<7 mmHg和/或PVR≤3 WU；CpcPH定义为：DPG≥7 mmHg和/或PVR>3 WU。

然而，在2018年第六届世界肺动脉高压研讨会上，有学者基于一份对健康受试者的临床数据提议将mPAP的临界值由25 mmHg下调至20 mmHg[19]。这份针对1 187名健康受试者的数据表明，在静息状态下mPAP为(14.0±3.3)mmHg，超过该平均值两个标准差即20 mmHg应视为异常肺动脉压的阈值[20]。但是，仅有mPAP值不足以准确描述临床情况，而DPG能否预测PH-LHD病人的预后尚有争议[7，21-24]，因此，血流动力学定义和临床分类工作组建议将PVR≥3 WU纳入表征肺血管疾病存在的毛细血管前肺动脉高压的定义中[25]，这通常与更糟糕的预后相关[22，26]。总之，结合最新的临床数据和血流动力学研究，第六届肺动脉高压研讨会将PH-LHD的定义进行了更新，其中PH-LHD定义更新为：mPAP>20 mmHg，肺动脉楔压(PAWP)>15 mmHg；IpcPH定义更新为：mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR<3 WU；CpcPH定义更新为：mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR≥3 WU[19]。

4 诊 断

准确诊断PH-LHD较为困难，病人就诊前大多已有数年甚至数十年的进行性体力活动能力下降病史，开始就诊时往往已经错过了最佳治疗时机。促使病人就诊的主要症状和体征有胸憋、乏力、气短，严重者可出现端坐呼吸和夜间阵发性呼吸困难，瓣膜病病人听诊时可伴有明显的心脏杂音。病程发展至疾病晚期，可出现外周水肿、肝颈静脉反流征阳性、三尖瓣关闭不全的反流性杂音等提示右心衰竭的征象。心电图表现为左房增大、左室肥厚等，胸部X线片可表现为肺淤血和胸腔积液等[27]。

虽然右心导管检查是评估和确诊肺动脉高压的“金标准”，但是经胸超声心动图以其无创、操作简单、可重复性强等优势在肺动脉高压的筛查和诊断中占据核心的地位。超声心动图无创测量肺动脉收缩压(PASP)已有30余年的历史，最早在1984年由Yock等[28]提出，通过三尖瓣最大反流峰值结合修正后的Bernoulli方程估算得出，之后被其他研究[29-31]证实，超声心动图无创评估PASP和mPAP与右心导管检查有创测量结果有很好的相关性，且超声心动图的评估具有较高的准确性和特异性，可以避免不必要的右心导管检查操作。

超声心动图还可以评估PVR[32]，以区分毛细血管前肺动脉高压与毛细血管后肺动脉高压，指导后续治疗。Scalia等[33]提出了一个新的非侵入性参数超声心动图肺动脉/左心房比率(ePLAR)，其值由最大三尖瓣反流多普勒速度(TRVmax)除以舒张早期二尖瓣流速峰值与二尖瓣环流速比值(E/e′)计算所得(ePLAR=TRVmax/二尖瓣E/e′)。该参数用来评估跨肺梯度(TPG=mPAP-PAWP)，其中，TRVmax对应mPAP，E/e′对应PAWP。研究者假设，ePLAR值越高，越倾向于毛细血管前肺动脉高压；ePLAR值越低，越倾向于毛细血管后肺动脉高压；且IpcPH的ePLAR值低于CpcPH[33]。与右心导管检查相比，这一新的方法操作简单，容易获得，但其只评估了跨肺梯度，而没有考虑心排血量的因素。

除了可以估计肺动脉压力和阻力，超声心动图还可以评估左心室、右心室的大小和功能，明确潜在左心疾病的类型，如心脏瓣膜病、左心收缩或舒张功能障碍等[11，34]。

5 治 疗

5.1 基础治疗 PH-LHD的治疗原则是治疗潜在的左心疾病及相关合并症，以降低充盈压力，改善症状，延缓疾病进展，提高病人的生存质量[35]。对于HFrEF病人，可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β-受体阻滞剂等改善心功能治疗，部分病人也可获益于非特异性血管扩张剂，如硝酸盐和肼丙嗪等[12，36]。对于HFpEF病人，可使用利尿剂减轻容量负荷，同时应注意检测电解质，适量补钾以防止低钾血症[36]。不推荐在HFpEF病人中常规使用硝酸盐[12]。对于心脏瓣膜病病人，在明确手术适应证的情况下，应尽早手术置换或修复瓣膜。肺动脉高压是瓣膜手术的高危因素，尤其心脏瓣膜病合并重度肺动脉高压时，术后并发症发生率和死亡率明显增加，但若不及时行手术治疗，多数病人最终因心肺衰竭死亡。而且近年来，随着医疗水平的进步，肺动脉高压不再是手术的禁忌证，即使肺动脉压力超过体循环压力，只要充分做好术前准备，术中加强心肺保护，仍可取得较为满意的临床疗效。由于二尖瓣和主动脉瓣病变对左房压的影响机制略有不同(前者为直接影响，后者通过左心室功能间接影响左房压)，因此，二尖瓣病变病人在手术治疗不久后肺动脉高压即可消退，而主动脉瓣病变病人需治疗一段时间以后才能从中获益[5]。瓣膜病所致的肺动脉高压发展到后期大多合并右室扩张，导致三尖瓣严重反流，因此术中应常规探查三尖瓣，必要时可同期行三尖瓣成形术[37-38]。此外，通过左心室辅助装置“卸载”左心室，也可迅速降低充盈压力，缓解肺动脉高压[39-41]。对可能加重和恶化肺动脉高压的合并症[35](如肥胖、高血压、糖尿病、心律失常和代谢综合征等)以及可能导致肺动脉高压的伴随疾病[1](如肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暂停综合征等)也应积极控制和治疗。

5.2 靶向治疗 目前关于PH-LHD的靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂。近年来，针对这些药物在PH-LHD中的应用展开了多项临床试验，但大多数临床试验因其样本量小、单中心、随机化过程不标准甚或缺失，因而结果不具备可靠性。部分大型随机、多中心、安慰剂对照的临床试验并没有显示出益处，甚至出现临床恶化[42]。近期，Armstrong等[43]针对一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂威利西呱(vericiguat)的临床试验表明，在10.8个月的中位时间中，威利西呱组心血管死亡或首次心力衰竭住院的主要结局发生率低于安慰剂组。但仍需更多证据来验证这一结论。目前ESC和ESR制定的肺动脉高压诊疗指南[1]及第六届世界肺动脉高压研讨会[9，19]仍不建议将靶向药物应用于临床。

6 小结与展望

左心疾病所致的肺动脉高压发病率高、致残致死率高，且容易误诊漏诊，但目前关于其病理生理机制的研究尚不成熟，有待进一步研究明确。其次，应寻找更多可以预测疾病进展的标志物，做到早发现、早诊断、早治疗。超声心动图的无创性参数的研究取得了一些新进展，但还需更多努力验证这一结论。近几年关于PH-LHD的研究方向集中在靶向药物治疗方面，但大多数的临床试验研究结果为中性或阴性，因此，目前还只停留在临床试验阶段，并没有普遍应用于临床。近期关于鸟苷酸环化酶激动剂的相关临床试验得出了令人鼓舞的结果，可能为PH-LHD的靶向治疗提供新的方向，期待更多大规模临床试验研究提供新的证据。