自噬与卵巢癌关系的研究进展

高海宁 白瑞霞

【摘要】卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其病死率达152000，严重威胁女性健康。自噬通过溶酶体降解途径维持细胞内环境的稳定， 而自噬与卵巢癌有着密切关系，有望成为卵巢癌治疗的新方向。本文概述了卵巢癌的传统治疗、自噬发生机制及自噬与卵巢癌的关系等方面的内容。

【关键词】卵巢癌;自噬;自噬机制;自噬与卵巢癌

【Abstract】Ovarian cancer is the most common malignant tumor of the female reproductive system， with a fatality rate of 152，000 and a serious threat to women's health. Autophagy maintains the stability of the intracellular environment through the lysosomal degradation pathway. Autophagy is closely related to ovarian cancer and is expected to become a new direction in the treatment of ovarian cancer. This article summarizes the traditional treatment of ovarian cancer， the mechanism of autophagy and the relationship between autophagy and ovarian cancer.

【Keywords】ovarian cancer;autophagy;autophagy;mechanism autophagy and ovarian cancer

卵巢癌是女性最常見的生殖系统恶性肿瘤，死亡率居妇科肿瘤之首，严重威胁女性健康。在全球之内，每年新发病例有239000例，每年病死率达152000。卵巢癌5年存活率在早期（Ⅰ、Ⅱ期）可达90%，而晚期（Ⅲ、Ⅳ期）只有20%-40%。卵巢癌的传统治疗主要是手术切除、细胞减灭术、化疗和放疗等，但这种传统的肿瘤治疗方法都会存在一定的不良反应或风险，而且也并不代表肿瘤治疗的最佳方法。而自噬概念的提出引起大家广泛关注，发现自噬与卵巢癌之间有着密切的关系。

一、传统治疗

1.手术切除

手术治疗是根据患者病理类型、临床分期和患者耐受程度确定手术范围和手术方式。然而，通过动物实验发现，原发性肿瘤在手术切除过程中会导致大量肿瘤细胞的机械释放;麻醉、手术的免疫抑制作用和手术过程中毛细血管床的开放增加了循环肿瘤细胞的数量;术后血小板粘附性和凝血功能的增强有助于肿瘤栓子的形成。而且，在一般情况下血管抑制素能以旁分泌或内分泌的方式抑制内皮细胞增殖，然而手术切除原发部位肿瘤后，血管抑制素突然耗尽或消失，小转移灶周围的内皮细胞将大量增殖，增加了转移可能。

2.细胞减灭术

肿瘤细胞减灭术的目的是使残留的病灶尽可能的减少，并且这一目的可以通过手术技巧的提高和手术范围的扩大而得以实现，如膈肌剥离或切除、肠切除、脾脏切除术和肝切除术。并且，己有报道证实，晚期卵巢癌患者受益于这样的根治性切除手术。但是，这样的根治性手术可能会导致术后并发症的增多，术后患者恢复时间将延长，可能会影响术后化疗开始的时间。

3.细胞化疗

作为常用的化疗药物紫杉醇在卵巢癌的治疗过程中被广泛使用，然而大多数复发的患者会产生紫杉醇耐药，导致治疗效果不佳，严重影响患者的生存期。

综上，卵巢癌的传统治疗在很大程度上并不能提高患者的生存率，因此，寻找新的卵巢癌治疗方法是必要的。

二、自噬

1.概念

自噬是一种高度保守的溶酶体降解途径，通过消除蛋白质聚集体和功能失调的细胞器来维持细胞内环境的稳定。众所周知，自噬有三种不同的形式，分别是巨型自噬、伴侣介导的自噬和微型自噬。本文所介绍的自噬都是巨自噬。

2.自噬的调控

众所周知，哺乳动物的自噬过程可分为三个阶段：吞噬泡的形成、隔离膜的伸长和成熟：（1）吞噬泡的形成，在适宜的生理条件下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与ULK1/2复合物（ULK1/2、ATG13、ATG101和FIP200）相互作用，mTOR使ULK 1/2磷酸化，抑制其激酶活性;然而，在饥饿等应激条件下，ULK1/2被AMP激酶（AMPK）激活（AMPK通过感知AMP/ATP比值来监测细胞内能量水平），饥饿期间，细胞内AMP水平升高，导致AMPK激活。AMPK通过直接和间接机制调节ULK1/2的激活。其直接机制是由于AMPK介导的ULK-1在丝氨酸残基467、555和638处的磷酸化，导致ULK激活。ULK1/2的间接调节是通过抑制mTOR活性实现的。当ULK1/2被激活后，会进一步激活下游的Ⅲ型PI3K复合物（Vps34、Beclin-1、VPS15、Atg14和P150），而该化合物的活性受到两种方式的调节，一种是正向调节作用，受紫外线抗性相关基因和Bif-1两种因子的调节;另一种是由Bcl-2和Rubicon调控的负相作用（如图1，左面）。（2）隔离膜的延长，由两个泛素样联结系统调节：ATG5ATG12和LC3途径。ATG5-ATG12复合物是由ATG7激活ATG12形成的，并在与ATG5结合之前转移到ATG10。最后，将复合物ATG5-ATG12与ATG16非共价偶联，形成显示E3连接酶活性的复合物ATG5ATG12-ATG16。LC3途径始于蛋白酶Atg4B对LC3的C端裂解，生成可溶性形式LC3I。然后，LC3-I通过ATG7、ATG3和ATG5-ATG12-ATG16复合物与磷脂酰乙醇胺（PE）偶联，产生LC3-II偶联形式（图1，中间）。对于典型途径中的吞噬细胞闭合，需要运输所需的内体分选复合体（ESCRT）成员的参与，主要是CHMP2A和空泡蛋白分选相关的4（Vps4）。在这个过程中，CHMP2A被转移到噬菌体结构的边缘，以促进膜的关闭。此外，Vps4位于新生自噬体膜的外叶上，以ATP依赖的方式促进ESCRT分子的分解（图1，右侧）。（3）成熟阶段，位于自噬小体外膜的LC3-Ⅱ被脱脂，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，导致几种水解酶降解自噬小体内容物（图1，右侧）。

3.自噬信号通路

应激激活的自噬与许多关键的信号转导通路相关，主要分为依赖mTOR的信号通路和非依赖mTOR的信号通路。依赖 mTOR 的信号通路包括： P13K-AKT-mTOR通道、LKB1-AMPK-mTOR通路，其中PI3K/AKT/mTOR通路中，存在影响自噬的两条途径： 一方面，mTOR 磷酸化下游 p70S6，促使核糖体黏附在内质网上，抑制自噬体膜的形成; 另一方面，mTOR可直接调控自噬基因ULK-ATG13-FIP200复合物，从自噬起始环节抑制自噬发生。非依赖 mTOR的信号通路，包括： MAPK通路、Ras/Raf /MEK/ERK通路、p53通路、 Beclin-l通路、Bcl-2通路等，其中MAPK主要包括c-Jun氨基末端激酶（ c-JunN-terminal kinase，JNK），p38MAPK和ERK三个亚家族。JNK通路可通过依赖或不依赖于Beclin1途径调控自噬; p38MAPK信号通路也广泛参与自噬的调控;Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，是一条可被广泛激活的MAPK通路。

4.自噬与肿瘤

癌细胞中的自噬被认为是一把双刃剑，因为在肿瘤形成的最初阶段，它可以通过降解潜在的有害物质或受损的细胞器来发挥肿瘤抑制作用， 然而，在肿瘤发展的晚期，自噬是一种促进肿瘤的机制，因为它能够在应激的微环境中维持肿瘤的生存能力。

三、自噬与卵巢癌

1.信号通路

PI3K/Akt/mTOR和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是细胞生长和分化的关键，在肿瘤形成过程中经常被过度激活，最重要的是，也有研究发现该通路也与卵巢癌有密切关系，如桧木醇通过促进mTOR而抑制卵巢癌细胞自噬;千金藤素通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导卵巢癌细胞自噬等。

2.miRNAs

微小RNA（ microRNA，miRNA）是一种内源性非编码小分子RNA，通过调控基因的表达进而调节多种重要的生物过程，包括细胞发育、增殖、分化、凋 亡、信号转导及肿瘤的发生和发展。事实上，在卵巢癌中均存在各种miRNA表达异常，大量研究证实miRNA与卵巢癌的发生和发展存在必然联系。如miR211通过促进内质网应激诱导卵巢癌细胞自噬性死亡等。

3.lncRNA

lncRNA是长度超过200nt非编码RNA。诸多研究表明lncRNA可以参与调节多种细胞过程，如细胞代谢、增殖、凋亡、迁移和自噬。如lncRNA PVT1促进卵巢癌细胞自噬。

综上，随着我们对自噬与卵巢癌关系的不断探索与研究发现，通过影响卵巢癌细胞的自噬进而达到治疗卵巢癌的目的是有望的，但是如何激活卵巢癌细胞自噬以及自噬对卵巢癌的影响，这仍需要我们去探索，去不断研究。

四、Ghrelin

Ghrelin是一种由28个氨基酸组成的多肽，主要由胃肠道产生和分泌。Ghrelin在很多组织中均有表達，其中就有研究发现Ghrelin及其受体在卵巢中表达，并且有研究发现，Ghrelin可以通过ERK途径抑制卵巢癌细胞的增殖、促进其凋亡。

五.结论与展望

综上，卵巢癌细胞的自噬成为卵巢癌治疗的新突破，并且也已经发现其激活的相关机制。而Ghrelin作为一种多肽，引起本课题组的关注，我们想要知道Ghrelin能否成为卵巢癌治疗的候选药物;是否能影响卵巢癌细胞自噬，以及诱导自噬发生的机制。这将是我们之后的研究方向。

图1哺乳动物自噬的调控。在低营养条件或饥饿条件下，能量传感器AMPK检测能量池（AMP/ATP比率）的变化，抑制自噬抑制因子mTOR并激活ULK1/2复合体。对于噬菌体的形成，ULK1/2复合物激活Beclin-1P13K-Class III复合物。其他系统激活（红色箭头）或抑制（蓝色箭头）复合物的活性和组装。隔离膜的伸长需要两个类泛素连接系统的参与。Atg12-ATG5-Atg16复合物的形成涉及ATG7和Atg10的活性。LC3需要Atg4的参与才能将LC3水解成LC3-I、Atg3和ATG7，从而将LC3-II偶联为磷脂酰乙醇胺（PE）。噬菌体关闭是由ESCRT，CHMP2A Vps4的成员管理的。在成熟和融合的后期，Dynein参与自噬小体的动员。自噬小体与溶酶体的融合是由SNARE家族的成员介导的。

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