强直性肌营养不良的心血管表现及其临床管理策略

武冬冬 张华 侯世芳

强直性肌营养不良(myotonic dystrophy，DM)是一种常染色体显性遗传的多系统受累疾病，表现为进行性肌无力、肌强直及骨骼肌系统以外的多器官受损，其患病率约为 12.5/10万[1]。DM分为DM1型和DM2型。DM1与染色体19q13.3的DMPK基因中CTG三核苷酸重复序列的异常扩增有关，CTG异常扩增影响RNA转录、剪接，这种毒性RNA进而影响骨骼肌氯离子通道功能，导致多系统受累症状。目前认为毒性RNA是DM的主要致病因素[2]。研究发现，在心脏组织中，CTG扩增引起的RNA结合蛋白RBFOX2的非肌肉剪接异构体上调是导致DM1心脏传导缺陷的重要因素[2]。但是否可将CTG扩增的数量大小作为发生心脏事件的预测指标，目前仍存争议。而DM2是一种罕见疾病，与染色体3q21的ZNF9基因中的CCTG重复相关[1]。DM患者的预期寿命缩短主要由呼吸系统受累和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)引起。现就DM患者心脏受累的表现及其对预后的影响研究做一综述，并就神经科医生临床管理DM患者心血管系统方面提出一些策略。

1 DM1

1.1 非心血管系统临床表现及预后DM1可累及骨骼肌、消化系统、呼吸系统、中枢神经系统、内分泌系统、心血管系统、眼等多系统或器官，可表现为肌肉无力、肌强直、吞咽困难、便秘、腹泻、大便失禁、胆囊疾病、呼吸衰竭、吸入性肺炎、神经心理疾病、日间嗜睡、糖尿病、甲状腺功能减退、性功能减退、不孕、白内障、秃顶等。

依据发病年龄和疾病的严重程度，分为4种不同的临床表型，即先天型、儿童发病型、成年发病型和晚期发病的轻微症状型[1]。疾病的严重程度与CTG突变的重复数量有关，先天型重复数量>1000次，成年发病型>100次，晚期发病的轻微症状型在50～100次之间。

成年发病型是最常见的临床表型，起病年龄为10～40岁，表现为肌无力、肌强直和/或白内障。骨骼肌无力的进展可导致严重的残疾、吞咽困难和呼吸功能不全[1]。先天型可引起严重的发育障碍，其特征是胎儿在母体内活动减少、母体羊水过多、严重的全身肌张力减低导致出生时出现呼吸衰竭。儿童期发病的患者，智力低下和学习困难先于其他表现。

由于呼吸系统并发症和SCD的风险增加，DM1患者的预期寿命明显缩短。一项大型队列研究结果显示，33%和31%的DM1患者分别死于呼吸系统并发症和SCD[3-4]。

1.2 心血管系统临床表现在DM1患者的死亡原因中，SCD最常见(43%)，其次是肺栓塞(25%)、终末期心力衰竭(17%)、心肌梗死(5%)和缺血性脑卒中(3%)[4]。每年猝死的发生率约为0.53%～1.16%[3-6]。导致SCD的主要机制为传导系统缺陷进展至完全房室传导阻滞、心搏停止和室性快速性心律失常。目前发表的最大队列研究结果显示，随访10年中有12%的患者记录到了高度房室传导阻滞[7]。心脏纤维化和脂肪浸润影响各个水平的心脏传导系统(窦房结和房室结，His-Purkinye系统)是传导缺陷、异位活动和折返性心律失常的基础[8]。大多数患者临床表现为心律不齐。

1.2.1传导系统疾病：传导系统疾病是DM1最普遍的心脏表现，28%～45%的患者确诊时已确定存在一度房室、分支或束支传导阻滞[3-6]。在心电图检查出现轻度传导障碍的患者中，绝大多数在电生理检查中发现具有希氏束下的传导障碍，即HV间期与PR间期、QRS增宽显著相关[9]。此外，在心电图检查结果正常的患者中，患有希氏束下的传导障碍者占55%。一项大型队列研究结果显示，对未经选择的DM1患者(中位年龄为50岁)长达12年的随访中，19%的患者进展为完全房室传导阻滞，55%的患者在55个月的随访中出现HV间期≥70 ms[7]。另一项多中心临床研究显示，406例患者中的62例因心电图发现传导异常而预防性植入了起搏器，在末次随访时发现其中的17例(27.4%)出现了起搏器依赖[9]。

1.2.2室上性和室性心律失常：5%～12%的患者可出现室上性心律失常，包括房颤、房扑和心动过速[3-6]。室上性心律失常一般发生在无明显心房重构的患者。快速房颤在年轻患者中可仅表现为头晕和晕厥[10]。室上性心律失常患者发生动脉血栓栓塞的风险未知，曾有CHADS-VASC评分为0的患者发生卒中的个案报道[11]。Russo等发现，P波时长和离散度的增加以及超声心动显示心房(左房内和心房间的)电机械活动延迟在DM1患者中很常见，且与房颤的出现有关[12]。

心肌纤维化灶、脂肪浸润促成的折返回路和His-Purkinje系统传导延迟伴束支折返性心动过速可能导致室性心律失常[9]。荟萃分析表明，DM1中室性早搏的患病率为14%[6]；非持续性和持续性室性心动过速(VT)的患病率分别为2.2%和0.8%[7]。一项随访12年的队列研究显示，未经选择的DM1患者中持续性VT的发生率为2.3%，而非持续性VT是持续性VT的惟一独立预测因素[7]。

1.2.3左心功能障碍：7.2%～11.3%的患者可发生左心室功能不全[3，9]，但绝大多数患者无症状。亚临床心肌收缩功能障碍与传导系统疾病相关，可采用应变率成像超声心动图检测[13]。通过用氧标记的水进行正电子发射断层显像可发现冠状动脉血流储备局部和整体减少，但其临床意义仍未知[14]。

1.2.4其他：(1)静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞定义为深静脉血栓形成和/或肺栓塞。在一项纳入1148例DM1患者10年的随访研究中发现，10.3%的患者出现了静脉血栓栓塞，其中58%的患者未找到诱发因素，其发生机制复杂，可能与凝血因子mRNA加工的改变有关[15]。因此，系统地给予预防静脉血栓栓塞治疗是必要的。(2)低血压：收缩压≤110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)发生于24%的患者中，与更高的全因死亡率独立相关[4]。尚不清楚低血压是DM疾病的并发症还是疾病严重程度的非特异性表现[16]。(3)睡眠呼吸暂停：睡眠呼吸暂停是一种常见的多因素并发症，可引起房性和室性快速性心律失常[9]。夜间机械通气对减少DM1患者心律不齐的发生是否获益待进一步研究。

1.3 心血管系统的临床检查预防猝死对DM1患者至关重要。首先，心脏检查的主要目的是对SCD进行风险分层，识别出需要植入式设备的高危患者并尽早干预；其次，另一目的是在尚无心脏症状的患者中早期检测出如室上性快速性心律失常和左心室功能障碍等潜在表现[7]。检查分为非侵入式和侵入式方法。

1.3.1非侵入式方法：此方法基于12导联心电图和24 h动态心电图。除窦性心律之外，以下任意两种或两种以上同时出现，均独立与猝死相关：PR间期≥240 ms、QRS持续时间≥120 ms、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞，其敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值分别为74.1%、61.7%、12.1%和97.1%[3]。

1.3.2侵入式方法：此方法针对在12导联心电图和在电生理检查中心电图出现轻度传导障碍的患者。HV间隔≥70 ms的患者发生完全房室传导阻滞和猝死风险非常高[5]。一项前瞻性研究结果显示，49例HV间隔≥70 ms的患者行起搏器植入后，在51%的患者中发现了高度房室传导阻滞[7]。

1.4 针对心血管系统受累的治疗

1.4.1SCD的预防：包括安装起搏器和植入型心律转复除颤器(implantation cardioverter defibrillator，ICD)。安装起搏器治疗是预防DM1猝死的一线治疗[17]。伴传导系统疾病的患者，建议预防性安装起搏器[8]。目前尚无随机对照试验评价预防性起搏对预后的影响。一项来自900例DM1患者的大型注册研究数据的倾向性评分分析显示，心电图示HV间隔≥70 ms的患者，其中接受电生理检查并安装永久起搏器的患者较未安装起搏器的患者总体生存率增高[5]。对于DM1患者，永久起搏器安装适应证包括：(1)有症状或无症状的Ⅲ度房室传导阻滞，或Ⅱ度以上房室传导阻滞的患者；(2)Ⅰ度房室、分支或束支传导阻滞的患者(PR间期≥240 ms、QRS持续时间≥120 ms)；(3)电生理检查发现HV间隔≥70 ms的患者。

对于伴有VT的患者若预期生存期超过1年，可考虑预防性植入ICD以减少VT引起的SCD风险，适应证包括：(1)持续性室性心律失常(用于二级预防)；(2)同非缺血性扩张型心肌病的适应证(用于一级预防[9])；(3)已具备安装永久性起搏器的适应证同时伴动态心电图发现非持续性VT或由程序性心室刺激诱发的持续性VT。

需要指出的是，虽然ICD的预防治疗已成为发达国家预防SCD的首选疗法[17]，但由于ICD花费较高且患者对其认知度有待提高等原因，短时间内ICD的预防性治疗在我国尚难普及。此外，如果预期寿命超过1年，应对患者全身情况进行多学科评估，权衡除SCD外其他可引起死亡(如呼吸衰竭)的风险[9]，最终评估预防性安装起搏器/ICD的必要性。

1.4.2室上性心律失常：DM1伴房颤或其他房性心律失常与一般人群患者的治疗原则和抗凝适应证是否相同，尚缺乏循证医学证据。采用射频消融预防房扑复发的疗效与在一般人群中的报道相似[11]。植入起搏器并采用最小的心室起搏已被证明可降低DM1患者发生房颤的风险[18]。阵发性房颤的发生率增加见于右心室起搏率较高和心房刺激较低的患者[19]。

1.4.3左心功能不全的治疗：DM1患者的心力衰竭治疗应遵循美国心脏病学会/美国心脏协会(american college of cardiology/American heart association)的现行指南[20]。需注意的是，由于许多患者会出现症状性低血压，因此使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂时应严密监测血压。

1.4.4其他：应对DM1患者发生静脉血栓栓塞进行预防性治疗[9]。针对20～59岁的女性患者，可能会因口服避孕药或绝经后雌激素替代治疗导致静脉血栓栓塞发生的风险增高，需要仔细询问服药史[11]。DM1患者跌倒风险增加，抗凝治疗期间应谨防跌倒带来的出血高风险。此外，DM1患者使用一类抗心律失常药物的安全性应引起临床医生注意。美西律是治疗肌强直的有效药物[21]，但该药物因作用于钠通道可能会促发心律失常。有病例报道显示，静脉注射氟卡尼或阿马灵可引发DM1患者出现严重的室性快速性心律失常[22]。因此，DM1患者使用Ⅰ类抗心律失常药物需谨慎。

2 DM2

DM2患者的心血管系统表现与DM1患者相似，但患病率较低，发病年龄较晚，猝死风险低于DM1患者[23]。大多数患者在70 多岁时才会出现完全房室传导阻滞，房颤的患者会出现缺血性脑血管病，还会有部分患者出现左心功能不全。DM2患者在心脏方面的检查和治疗方法同DM1。

3 针对DM患者心血管系统方面临床管理的建议

鉴于SCD是DM患者的第二大死因，临床医生应对DM心血管系统方面给予足够重视，故制定相关的临床管理策略，供临床医生特别是非心脏科专业的神经内科医生参考[24]：(1)所有DM患者在诊断时均需要行心脏检查，特别是伴心悸、胸痛、呼吸困难、端坐呼吸、头晕和晕厥的患者；且每年要进行心脏方面的随访。(2)伴有心脏症状、心电图出现传导障碍(如Ⅰ度房室、分支和束支传导阻滞)和/或室上性或室性心律不齐的患者应接受超声心动图、24 h动态心电图和电生理检查，随访时心脏症状有进展的患者应重复进行电生理检查。(3)伴有心脏症状、心电图提示心脏受累以及年龄超过40岁尚未进行心脏评估的患者，建议到有DM诊疗经验的医院就诊。由于目前尚缺乏大样本的临床试验数据，以上建议仅来自具有诊治DM经验的临床专家们共同制定的临床共识，部分得到了文献证据的支持[24]。

综上所述，DM是成人中最常见的肌营养不良，其心律失常发病率高，心血管死亡率高，SCD风险高，因此对DM患者进行全面的心脏评估十分重要。预防SCD的发生是关键，应每年对患者随访，并对心电图发现传导缺陷和/或电生理学检查发现希氏束下传导阻滞的患者预防性安装永久起搏器；ICD治疗可减少VT引起的SCD风险。目前，由于我国对SCD的防治还有很多问题尚待解决，对于DM患者SCD的预防性治疗还有很长路要走。

志谢：感谢北京医院心内科陈浩医生在撰写过程中提供的宝贵建议。