非酒精性脂肪性肝病与维生素D关系研究进展

谢 艳，梁子荣，王 钧

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为特征的临床病理综合征，其后期可出现肝硬化、肝功能衰竭及原发性肝癌等一系列肝脏损害的临床表现，并与心血管疾病、糖尿病、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及胃肠道肿瘤的发生密切相关，严重危害人类健康[1]。据一项荟萃分析统计发现，NAFLD 在全球患病率高达25.24%，患病率最高的地区是中东（37.19%）和南美洲（30.45%），其次 是亚洲（27.17%）、北 美洲（24.13%）、欧洲（23.17%）和非洲（13.48%）[2]。随着我国经济发展，居民生活方式的改变，NAFLD 患者的增加已成为主要的公共卫生问题之一。有研究指出，我国NAFLD 的患病率高达29.2%，这提示防治该病面临严峻形势[3]。目前，有关NAFLD 的发病机制至今仍不明确，但近年来大量的研究表明（vitamin D，VitD）的抗炎、抗氧化以及抗纤维化作用参与了NAFLD 的发生和发展，补充VitD 也可以辅助治疗NAFLD[4]。本文就VitD 与NAFLD 的相关关系做系统综述，为临床医师初步了解VitD 在NAFLD的作用价值提供参考依据。

1 VitD缺乏与NAFLD的相关性

越来越多的实践研究证据发现，VitD 缺乏与NAFLD 具有一定的相关性。Stein 等[5]在动物实验研究中发现血清25‑羟维生素D[25(OH)D]水平下降不仅会使体质指数增加, 而且会导致缺乏VitD 肥胖大鼠的NAFLD 进展加快。同样有学者研究也发现，血清低VitD 水平与NAFLD 发病相关。黄金华等[6]发现 NAFLD 患者存在 25(OH)D 缺乏, 且低 25(OH)D 水平与 NAFLD 显著相关。Wang 等[7]也同样发现，NAFLD 受试者的 25(OH)D 水平降低,VitD 缺乏患者患有NAFLD 的风险高于VitD 水平正常的人群。另外研究还发现，NAFLD 肝纤维化的发生和发展与血清25(OH)D 关系紧密。血清25(OH)D 水平越低,老年NAFLD肝纤维化程度越高[8]。

2 VitD的来源、代谢及生理作用

人体的VitD来源可以分为两条途径：①内源性途径（主要来源），其合成途径是人体皮肤被紫外线照射以后，皮肤中7-脱氢胆固醇经光化学作用转化为VitD3；②外源性途径（次要来源），通过人体摄取一些含钙丰富的食物，如动物肝脏、蛋黄、牛奶等。VitD3经过肠道淋巴管吸收进入人体血液循环，皮肤合成的VitD3直接进入血液循环，再通过血浆中的VitD 结合蛋白(vitamin D binding protein,VDP)结合被转运到肝脏,在肝脏内被25‑羟化酶羟基化合成 25‑羟基维生 D3(25‑OHD3),后者与 α 球蛋白结合后转运至肾脏，经1‑羟化酶再次羟化合成1，25（OH）2D3。1，25（OH）2D3与 VitD 受体（vitamin D receptor,VDR）结合最终发挥生物学效能[9]。VitD 通过在肝脏表达的VDR 介导细胞内信号[10]。据不完全统计,VDR 参与调节超过200 个基因,包括葡萄糖和脂质代谢、炎症、细胞增殖与分化和凋亡[11]。Barchetta 等[12]发现, 人类肝脏 VDR 表达和 NAFLD组织学严重程度负相关,独立于其他代谢参数，如体质指数(BMI) 、胰岛素抵抗或脂联素。因此，VitD 在NAFLD 中发挥的独特作用机制为进一步干预该病的发生具有一定的价值。

既往的研究表明，VitD的生理作用主要是参与血钙及骨盐代谢稳态的调节。VitD 主要用于组成和维持骨骼的强壮。其被用来防治儿童的佝偻病、成人的软骨症及关节痛等。患有骨质疏松症的人通过添加合适的VitD 和镁可以有效的提高钙离子的吸收度。最近的研究表明VitD 有广泛而十分重要的生理作用，VitD 缺乏与冠心病、慢性阻塞肺疾病、支气管哮喘、糖尿病及恶性肿瘤有关[13-17]，由此可见，VitD 具有十分广泛的作用，值得引起研究者的关注及深入探讨。

3 NAFLD的经典发病机制

目前世界上公认的NAFLD的发病机制是“多次打击”理论[18]：第1次打击是胰岛素抵抗主导的肝脏脂肪蓄积和肝脏细胞变性；第2 次打击是各种氧化代谢产物。在脂肪细胞因子、脂质过氧化、炎症因子等参与下，导致脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化；第3 次打击是肝脏免疫系统紊乱导致肝脏纤维化、肝硬化。近年大量的研究表明VitD 参与了NAFLD 的发病和发展。因此，研究清楚VitD 参与NAFLD的发病机制具有重要的临床意义。

4 VitD在NAFLD发病机制中的作用

4.1 VitD 参与免疫炎症反应影响NAFLD 的发病机制 研究表明，低水平VitD 作为独立因素加重NAFLD 的脂肪变形、组织炎症及纤维化的程度[19]。VitD在抑制免疫炎症的途径可能有调节自噬功能、降低氧化应激、减少白细胞分化和激活[20-22]。VitD可以增强保护性固有免疫反应和调节适应性免疫性反应[23-24]。具体分3 个途径：①VitD 可以通过直接或间接作用影响T 淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞来调节免疫应答。VitD 影响T 淋巴细胞的作用主要是调节Th1 细胞（分泌IL‑2）和Th2 细胞（分泌 IL‑4,IL‑5）的增值分化。②VitD 能抑制 Th‑17 细胞分泌促炎因子IL‑17，进而降低炎症反应[25]。③树突状细胞（dendritic cells，DC）作为抗原提呈细胞，在启动CD4+T 细胞应答方面发挥重要作用，而VitD作用于DC，是通过抑制其分化产生炎症因子（如IL‑12）发挥抑制炎症反应作用的。另外，其它一些炎症因子也在NAFLD 中发挥一定的作用。如核因子‑κB (nuclear factor-κB, NF‑κB) 是一种细胞核转录因子，在动物实验中发现高脂饮食或蛋氨酸与胆碱缺乏饮食诱导的NAFLD 小鼠肝脏组织中，均发现 NF‑κB 的表达增加[26-27]。Crespo 等[28]在肥胖型非酒精性肝炎患者的研究中发现，非酒精性肝炎患者肝脏TNF‑α 及TNF‑α 受体的基因表达增加，且与肝脏炎症严重程度相关。因此，未来的药物研发可以通过靶向干扰发病的一个或多个环节，为治疗全球发病率最高的NAFLD治疗带来新突破。

4.2 VitD 参与胰岛素抵抗影响NAFLD 发病机制 有文献报道，几乎所有NAFLD患者的周围组织和肝脏均存在胰岛素抵抗，且不一定伴有糖耐量异常或者肥胖，其严重程度与NAFLD 的病情进展有关[29]。因此，胰岛素抵抗参与了NAFLD 的发生发展，其在NAFLD 的具体发病机制有可能是不同的。有研究证实，通过补充VitD 可以改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性。1,25（OH）2D3可以直接抑制3T3‑L1前体脂肪细胞向脂肪细胞的分化，从而发挥其抗脂肪形成的作用，减少周围组织的胰岛素抵抗[30]。Maestro 等[31]对 U‑937 人幼单核细胞的研究发现,1,25‑(OH)2D3(1×10‑8mmol/L)可增加人胰岛素受体基因转录活性,强化了胰岛素对葡萄糖的氧化作用,改善胰岛素抵抗。Norman等[32]研究发现,VitD缺乏影响胰腺β的胰细胞岛素分泌功能而影响胰岛素抵抗。总之，VitD及其活性成份能抑制脂肪细胞分化形成、增加胰岛素受体基因转录活性及影响胰细胞岛素分泌功能等，从而改善胰岛素抵抗作用。

4.3 VitD 参与肠道菌群影响NAFLD 发病机制 肠道菌群是人体最复杂而微妙的微生态系统，在人体中发挥着免疫保护、吸收营养、维持肠道黏膜屏障、防癌抗癌等重要作用[33]，调控着人体的能量代谢和脂肪沉积，进而会影响相关代谢性疾病的发生发展[34]。肠道菌群失调会导致代谢综合征和NAFLD的发生，而VDR 在回肠中高表达。因此，VitD 通过调节肠道微生态来影响NAFLD 的发生，具体机制是由VitD 与VDR 结合上调小肠潘氏细胞特异性的a‑防御素5、小肠紧密连接相关基因的表达、调节肠道菌群屏障完整性，实现肠道微生态系统菌群的多样性[35]。可见，VitD 是通过参与肠道微生态稳态而参与到影响NAFLD 发病过程中。因此，未来有待进一步深入研究VitD 和肠道菌群是如何协同调控代谢性疾病的发生发展。

5 补充VitD对NAFLD患者的影响

有流行病学研究证实，NAFLD 患者相比一般人群而言，更容易缺乏VitD，且游离VitD 水平与肝脏纤维化程度成正比[36]。研究表明，补充日常剂量VitD 可以改善NAFLD 患者的胰岛素抵抗并对心血管系统有积极作用[37-38]。Della Corte 等[39]对NAFLD患儿的单中心研究发现,VitD 可改善NAFLD 患儿胰岛素抵抗、脂质代谢,降低肝星状细胞活性与纤维状胶原含量,表明VitD 可能对NAFLD 患者具有潜在治疗作用。也有研究与上述报道结论相反，认为低风险与高风险的NAFLD患者VitD水平之间没有差异，不会影响到NAFLD[40]。由此可见，补充VitD 是否对NAFLD 患者有影响仍然存在一定的分歧，有待未来开展更高质量的循证医学证据进一步阐明两者关系。

6 小结与展望

目前，有大量文献报道VitD 在NAFLD 发病机制中发挥着一定的作用，同时也受到越来越多业界学者们的关注，但是具体发病机制仍然不是很明确。另外，通过补充VitD 对于防治NAFLD 的发生作用也存在争议，但这些研究对于未来深入了解VitD在NAFLD的作用具有重要意义。随着VitD参与NAFLD 发病机制的研究不断深入，VitD 将在防治NAFLD中发挥越来越重要的临床价值。