托法替尼治疗关节病型银屑病的研究进展

高英丽 栗玉珍

哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科，哈尔滨，150000

关节病型银屑病(psoriatic arthritis, PsA)是一种以累及关节、附着点及皮肤为特征的慢性炎症异质性疾病，其主要病理表现为滑膜炎、进行性软骨和骨质破坏[1]，如不及时治疗将给患者带来不可逆的关节损伤。当前的治疗方法有常规抗风湿药物及生物制剂等。虽然生物制剂有效安全，但是有一定局限性，比如价格高昂、注射给药方式、药物的存活率会随着时间推移而下降等[2]。近年来，随着人们对PsA细胞内途径的认识不断增强，发现了托法替尼这类JAK抑制剂能够有效缓解PsA患者的病情，拓宽了口服药物靶向治疗PsA的新途径。

1 托法替尼的药物特点

JAK是一个细胞内、非受体酪氨酸激酶家族，通过JAK-STAT通路传递细胞因子和生长因子产生的信号。细胞因子与其受体结合时，受体构象发生改变，与受体胞内部分结合的JAK被激活，活化的JAK使受体胞内区域的特定酪氨酸残基及STAT磷酸化，磷酸化的STAT自身二聚化并随后迁移到细胞核中，在细胞核中它们与特定的DNA结合位点结合，调节基因转录[3]。目前识别的JAK亚型有四种：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。托法替尼作为一种JAK抑制剂，主要抑制JAK1、JAK3，对JAK2有轻度抑制。作为JAK3抑制剂，它能阻断白细胞介素(IL)2、IL4、IL15和IL21等细胞因子，阻断JAK1和JAK2的能力可抑制干扰素γ、IL6以及IL12和IL23的信号传导[4]。托法替尼在体内吸收快、半衰期短，其蛋白结合率约为40%，主要与白蛋白结合，药物在血浆和红细胞中平均分布。托法替尼的主要清除机制是70%的肝脏代谢和30%的肾脏排泄。代谢主要由CYP3A4介导， CYP2C19也在一定程度参与。临床推荐剂量是5 mg日2次口服。轻度肝肾损害患者不需要调整剂量，中度肝肾或重度肾损害的患者仍然可以服用该药，剂量减少为5 mg日1次，重度肝损害患者不宜用药。对于同时服用CYP3A4抑制剂或CYP2C19抑制剂，如酮康唑、氟康唑的患者，剂量应减少到5 mg日1次[5]。

2 托法替尼治疗PsA的机制研究

Fiocco等[6]证实JAK-STAT通路信号在关节炎症部位被激活，在PsA患者滑液(SF)T细胞中发现JAK1、磷酸化STAT3(PSTAT3)和PSTAT1的表达增加。Gao等[7]通过实验发现托法替尼抑制PsA原代滑膜成纤维细胞(PsAFLS)和离体PsA滑膜组织中pSTAT3、pSTAT1表达，进一步证明托法替尼对PsA滑膜组织STAT信号有调节作用，对促炎症介质IL6、IL8、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、核因子κB细胞(NFκBp65)及基质金属肽酶(MMP)3产生及表达也有抑制作用，诱导细胞因子信号转导抑制因子3的表达(SOCS3)，与此同时托法替尼抑制了PsA原代滑膜成纤维细胞的侵袭，这些都与关节的破坏有关。对此Raychaudhuri等[8]提出另外一种看法：认为托法替尼的作用机制可能是抑制PsA的IL23/IL17细胞因子轴,通过实验证实托法替尼明显抑制IL23诱导的信号蛋白JAK2和STAT3的磷酸化及Th17细胞。已有研究报道IL23/IL17细胞因子轴的激活是PsA骨破坏、附着点炎及病理性新骨形成中的一个关键致病因素[9]。还有研究以一种过度骨形成为特征的炎症性疾病为研究对象，发现IL17A通过JAK2/STAT3途径参与成骨细胞的分化，这提示托法替尼也可能以一种独立的IL17介导方式在PsA中发挥作用[10]。近期Pérez-Baos等[11]为探索托法替尼对JAK/STAT依赖的关节内信号转导的影响，构建兔的抗原诱导性关节炎模型，证实托法替尼显著降低兔滑膜pSTAT1、SOCS1、MMP-1、MMP-3，MMP-13的表达水平，同时IL6、干扰素γ和肿瘤坏死因子(TNF)的表达也显著降低，但该实验中pSTAT3、NFκBp65未见减少，对SOCS3没有观察到有任何影响，这与之前Gao等实验结果有些不同，可能与治疗的早晚有关。Nielsen等[12]在一项体外实验中发现托法替尼在滑膜成纤维细胞(FLSS)主导的滑膜细胞亚群培养中效果更好， IL6在以FLSS为主的滑膜微环境中处于中心位置，抑制JAK1和JAK2可调节IL6产生，而TNFα在对阻止炎性破骨细胞的形成方面更加有效，因此炎症微环境中细胞亚群的不同可能决定了药物的疗效。PsA发病机制复杂，托法替尼作为阻断JAK/STAT信号转导通路的抑制剂可能通过多种途径治疗PsA，但是目前针对性PsA模型的实验较少，具体JAK-STAT通路是如何与人类银屑病发病机制有关的多条通路相互作用，目前也尚未完全清楚[13]。

3 托法替尼治疗PsA的临床研究

已证明托法替尼可有效治疗PsA，一项III期临床实验中Mease等[14]对以前使用传统合成抗风湿药物反应不足的患者进行研究(opal broaden)，服用托法替尼3个月后，患者在5 mg和10 mg剂量下达到主要终点ACR20的比例分别为50%、61%，而安慰剂为33%，阿达木单抗组为52%；与安慰剂(-0.18)相比，托法替尼 5 mg(-0.35)、10 mg(-0.40)HAQ-DI评分有所改善，阿达木单抗组分数变化为-0.38；PASI75评分5 mg(43%)和10 mg(44%)优于安慰剂(15%)。另一项III期临床实验Gladman等[15]对先前TNF抑制剂反应不充分患者观察(Opal Beyond)，托法替尼5 mg(50%)、10 mg(47%)治疗3个月达到ACR20的比例优于安慰剂(24%)，与安慰剂(-0.14)相比，5 mg、10 mg组HAQ-DI值与基线相比平均变化为-0.39、-0.35。此外两种剂量的托法替尼治疗三个月后ACR50优于安慰剂，而ACR70并不优于安慰剂。与5 mg剂量组相比，托法替尼10 mg(43%)PASI75应答优于安慰剂(14%)。由此可见Opal Broaden中的患者显示出更明显的治疗反应，在复合终点中，阿达木单抗与托法替尼的疗效相当。在这两项Ⅲ期随机对照实验中，患者服用托法替尼3个月，疾病活动性、关节和皮肤评估、身体功能、躯体疼痛和整体健康评分等次要疗效指标改善均超过安慰剂，Opal Broaden中这些指标的改善程度托法替尼剂量组与阿达木单抗组相似，可见托法替尼不仅改善PsA患者症状，对其后续身体功能性及生活质量有着较为持久的改善。在评估托法替尼对放射学结果的影响上，超过90%的患者实现了放射学无进展[16]。总的来说，服用托法替尼治疗PsA疗效确切，同时关节疼痛可以得到快速缓解[17,18]。这些实验结果为托法替尼治疗PsA提供了有意义的证据[19，20]。

安全性方面托法替尼在临床批准的剂量下耐受性良好。在开始使用托法替尼之前，需要对患者进行潜伏性或活动性结核、病毒性肝炎感染筛查。主要的不良事件是感染，严重感染(SIES)发生率增加是具有免疫调节作用药物的公认风险，最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻咽炎和腹泻。带状疱疹、肿瘤、血栓、心血管事件、胃肠道穿孔、实验室检查的异常在服药人群中也有一定的发生率。母乳喂养和怀孕是禁忌。综合三期和长期扩展研究中安全性的分析及与实际观察数据的比较，托法替尼治疗PsA与其他系统疗法的安全性相似，但托法替尼增加了带状疱疹感染率[14，15，21]，引起血栓栓塞的风险增加，但在统计学上与接受TNF抑制剂的患者相比无明显差异[22]，因此在有高危血栓形成风险的患者中应谨慎应用。针对带状疱疹感染率的增加美国银屑病基金会医学委员会提出：重组带状疱疹疫苗应该接种给所有大于50岁的银屑病和PsA患者及年轻的高危患者[23]。虽然在一些观察研究中，看到血脂水平呈剂量依赖性增加10%～15%，但6个月时没有明显的进一步变化。从对服用托法替尼患者心血管事件和全因死亡率影响的Meta分析来看，短期服用风险没有增加。此外每天两次10 mg托法替尼似乎可以降低除静脉血栓栓塞外的心血管和全因死亡的风险。可见托法替尼治疗PsA的安全性较好，然而安全性问题依然存在，心血管、肿瘤事件发生潜伏期较长，需要更为长期的观察和更大的患者群体评估[24-26]。

4 托法替尼对PsA共病的影响

除关节和皮肤表现外，大多数PsA患者不只患有一种共病，如心血管疾病、代谢综合征、糖尿病、肥胖、炎症性肠病、葡萄膜炎等[27]。共病可能影响PsA的治疗选择。一些体外实验显示托法替尼对原代培养的人主动脉内皮细胞具有血管保护作用，抑制LPS激活的巨噬细胞对乙酰化低密度脂蛋白的摄取，具有动脉硬化的保护作用[28-31]。 Hanauer等[32]报道托法替尼治疗溃疡性结肠炎起效迅速，3天内大便次数和肠道出血症状有明显改善，但在治疗克罗恩病方面作用有限[33]。Bako等[34]证实同时使用托法替尼和阿司匹林抑制JAK-STAT和NF-κB信号通路后，能够改善糖尿病大鼠模型的胰岛素抵抗和高血糖症。而一项研究显示服用托法替尼1年后，实验人群平均体重增加3 kg，但内脏肥胖指数明显下降，对心血管有积极的影响，此前Moisan等[35]揭示在托法替尼的影响下白色脂肪组织中产生了新一代的棕色脂肪，它的产生与肥胖、BMI、高血糖呈负相关，这些实验提示托法替尼可能成为能改善代谢综合征、2型糖尿病、心血管风险的药物[36]。还有研究表明托法替尼能够改善免疫介导的小鼠肝损伤[37]，对难治性葡萄膜炎和巩膜炎有良好的临床疗效[38]，以上这些证据为托法替尼治疗PsA合并共病方面提供了一定的理论基础。

5 总结

JAK抑制剂的发现为PsA患者提供了一种新的选择，托法替尼可能通过多种细胞因子及与其他通路相互作用发挥广泛的药理作用，不仅对PsA患者有良好的临床应用，在其他免疫介导的疾病中也有很好的疗效，因此托法替尼这种JAK抑制剂未来可能有更好的应用前景。但是药物的安全性问题依然存在，未来对这类药物改造使其更高效、安全的作用于靶点，这些问题可能让我们有更大的探索空间。