抗GM4 IgG抗体阳性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病1例报告

张上海，谭景斐，张中平

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)是一类由免疫介导的获得性运动感觉神经脱髓鞘性多神经病[1]。由于病因未明确、临床症状多样性、个体间疗效差异大，故在CIDP的诊断以及治疗方案的选择上存在一定困难。这可能与不同抗体介导的CIDP亚型有关。近年来，关于神经系统疾病相关的不同类型抗神经节苷脂抗体及其在疾病发病中作用的研究取得一定进展。国内外描述神经节苷脂GM4及其抗体的相关文献仍较少。本文对1例抗神经节苷脂GM4抗体阳性的CIDP进行报道，旨在增强对疾病诊断和治疗的认识。

1 临床资料

1.1 病例报告 患者45岁女性，因“四肢乏力5 y余，加重2 m。”于2019年10月28日入广东祈福医院神经内科就诊。患者于2014年无明显诱因出现四肢乏力，双下肢明显，无肌肉疼痛，无肌肉跳动，无肢体麻木等不适，2015年曾在外院，诊断：(1)肌炎？(2)肌营养不良？予对症治疗，未见好转；此后四肢乏力逐渐加重，行走困难，活动部分受限。自2019年8月起患者行走几米需休息，上楼梯、起蹲困难，双手不能高举，梳头困难，无言语不清，无吞咽困难，无肌肉疼痛，无肌肉跳动，无肢体麻木等不适，到外院住院，查CK 202 U/L，CKMB 26 U/L，血管炎、风湿、肿瘤八项、甲功未见异常，腰穿脑脊液检查未见异常；颈腰椎MRI：颈椎退行性改变；C3/4-C6/7椎间盘突出；腰椎退行性变，S1椎体上缘许莫氏结节；L3/4椎间盘膨出，L4/5、L5/S1椎间盘变性并突出。头部MRI未见异常，诊断：(1)肌带型肌营养不良？(2)乙型病毒性肝炎携带者，患者及其家属拒绝行肌肉活检及肌营养不良基因检查，予营养神经、改善循环等治疗，未见好转，为进一步诊治收入我科。既往乙型病毒性肝炎携带者病史。否认家族遗传病史，家族中无类似病史者。专科查体：意识清晰，脑神经检查无异常，肌张力正常，双侧三角肌、肱二头肌、肱三头肌、髂腰肌、股四头肌轻度萎缩；双上肢近端肌力3级，远端肌力5-级，双下肢肌力3级；指鼻试验、快复轮替试验阴性，闭目难立征阴性，跟膝胫试验不配合。鸭步。双上肢短手套样感觉减退，双下肢短袜套样感觉减退；肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨骨膜反射、膝腱反射、踝反射消失。双侧病理征阴性。

1.2 实验室检查 腰穿脑脊液检查，压力195 mmH2O，无色透明液体，无凝块；脑脊液常规：细胞总数3/μl、白细胞数3/μl，潘氏试验阴性；脑脊液生化：蛋白325 mg/L、糖3.42 mmol/L、氯化物111.3 mmol/L；涂片未见抗酸杆菌、细菌、真菌。自身免疫性周围神经病(24项)：抗GM4抗体IgG检测结果为阳性，抗GD1a抗体IgG检测结果为弱阳性，抗GT1a抗体IgG检测结果略微显色，接近阳性。乙肝表面抗原定量289.68 IU/ml，乙肝E抗体定量100 Inh%，乙肝核心抗体定量767.2 C. O. I.。余肌炎谱13项、血常规、电解质、肝肾功能、血糖、凝血四项、血脂、CRP未见异常。

1.3 神经电生理学检查 右正中神经运动传导速度正常。右尺神经运动传导速度正常、波幅降低。右腓总神经运动传导速度正常。左腓总神经运动传导速度正常。右正中神经感觉传导速度正常。右尺神经感觉传导速度正常。右腓肠神经感觉传导速度减慢。左腓肠神经感觉传导速度正常。

1.4 诊断 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病

1.5 治疗情况 入院后予血浆置换(plasma exchange，PE)及静脉输注人免疫球蛋白(PH4)治疗，隔天置换血浆2000 ml，共5次，后续予静脉输注人免疫球蛋白20 g，每日一次，共5次。之后依次重复血浆置换5次，静脉输注人免疫球球蛋白20 g 5次。此后予吗替麦考酚酯0.5 g，每日两次口服治疗。其他治疗包括：营养神经、改善循环、促进脑代谢、补充维生素B等药物治疗，配合电子生物反馈疗法、等速肌力训练等康复治疗。治疗后患者自觉症状减轻，查体：双侧三角肌、肱二头肌、肱三头肌、髂腰肌、股四头肌轻度萎缩；双上肢近端肌力4级，远端肌力5-级，双下肢肌力4级。鸭步。双上肢短手套样感觉减退，双下肢短袜套样感觉减退；肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨骨膜反射、膝腱反射、踝反射消失。

2 讨 论

近年来，抗神经节苷脂抗体检测在神经系统疾病诊断与治疗指导当中逐渐发挥重要作用[2]。在不同的疾病中发现了多种不同的抗神经节苷脂抗体，其中GM1、GD1a、GD1b和GT1b是主要的神经系统神经节苷脂靶点[3]。研究表明，不同的神经节苷脂抗体及其抗体复合物影响着疾病的亚型、临床症状、治疗效果，这与神经节苷脂在不同部位的分布数量密切相关。部分CIDP患者血清中以LM1、GM1、GD1b为靶点的抗体及含有LM1的神经节苷脂复合物检测呈阳性(LM1在外周神经髓鞘表达，GM1和GD1b分别在运动神经和感觉神经中含量较高)[4～6]。急性运动轴索性神经病(AMAN)与Miller-Fisher综合征(MFS)属于GBS的不同亚型，但AMAN患者血清中多见GM1、GM1b、GD1a、GD1b IgG抗体阳性，MFS患者则GQ1b IgG抗体多见[7，8]。抗GQ1b抗体与脊髓小脑束和小脑颗粒细胞的纤维结合，也与GQ1b/GM1和GT1a/GM1复合物结合，导致出现小脑共济失调症状[9，10]。抗NF155抗体阳性的CIDP患者对丙种球蛋白静注治疗效果差[11]。

本例患者血清抗GM4抗体IgG阳性，抗GD1a抗体IgG阳性，检测结果与Motoi K和Christoph，L. H等的研究结果不符，提示抗神经节苷脂抗体与CIDP之间的关系仍存在较大不确定性。目前，针对GM4、GD1a神经节苷脂及其抗体的研究相对不足。神经节苷脂GM4是单唾液酸神经节苷脂(GM)中的一种亚型，在人体神经系统中含量丰富，参与神经元细胞膜的构成，但其具体的分布部位仍未确定。Hideki等[12]发现GM4神经节苷脂存在于大鼠与鸡的小脑中，在小脑皮质的星形胶质细胞颗粒层和白质中均有GM4表达。抗GD1a IgG抗体与AMAN密切相关，与AICP无关，说明该抗体阳性常伴随运动轴突功能障碍[7，8]。更有研究表明，GT1a神经节苷脂存在于舌咽神经和迷走神经，GT1a抗体可能导致延髓麻痹[13]。本例患者运动功能明显下降，符合GD1a IgG抗体阳性临床表现。治疗方面，本例患者交替使用血浆置换、静脉注射丙种球蛋白各2周期治疗后，运动症状较入院时改善。根据最新指南，CIDP的一线药物治疗包括：糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白(以下简称“IvIg”)和血浆置换。糖皮质激素因其有良好的经验临床有效性、全球可用性、给药途径便捷、成本低以及神经科医师对其使用熟悉程度高等优点，常常作为CIDP的首选治疗。然而在循证医学当中，皮质类固醇仅有临床经验和观察研究的低质量证据支持。权威的Cochrane Library数据库循证医学研究表明：每天口服强的松12 w是否比不治疗CIDP有更好的疗效尚不确定；与皮质类固醇或血浆置换相比，已有更多的证据表明IvIg有效；口服泼尼松或静脉注射甲基泼尼松龙与IvIg相比，短期内改善残疾症状的差别没有统计学意义；IvIg与血浆置换均能在短期内改善运动感觉功能障碍[14]。欧洲神经病学学会联盟(EFNS)和周围神经病学会(PNS)的专家小组认为CIDP的短期效益中，IvIg为高质量证据(Ⅰ级)，血浆置换为高质量证据(Ⅰ级)以及皮质类固醇为中等质量证据(Ⅱ级)[15]。因此，我们对本例患者采用血浆置换、静脉注射丙种球蛋白交替治疗，效果显著，提示抗GM4、GD1a抗体IgG阳性CIDP对IvIg敏感。

总的来说，神经系统疾病中的抗神经节苷脂抗体是继发于感染和炎症的生物标志物，还是介导神经损伤的原发性自身抗体，仍是现今尚未解决的问题。CIDP的疾病异质性、亚型、发病时间长短以及对IvIg反应程度均决定其治疗方案个体化的重要趋势。因此，需要更多对于了解抗神经节苷脂抗体的病理作用、产生抗体的机制及其影响疾病进展作用的研究，来增加其作为生物标记物的价值，使其能够给予临床更标准化的诊断参考。进一步研究比较CIDP药物治疗的短期效益以及长期效益之间副作用的对比，确定基因、免疫或其他因素对个体治疗的影响作用，包括停药后恶化的风险，给临床提供更多治疗指导和预后指标。