轻度认知障碍与睡眠障碍共病的研究进展

赵 鑫，孙玉娇，张馨予综述，董艳红审校

鉴于痴呆症治疗方法的局限性，对轻度认知障碍(Mild cognition impairment，MCI)的早期干预是痴呆防治的一个“机会之窗”，将重点放在治疗神经精神症状最有意义。国内一项大样本调查显示：在2001年至2014年期间，我国MCI的患病率逐年在提升，超过60岁的老年人群MCI患病率为14.7%[1]。此外，有大量临床研究表明MCI患者对比健康老年人会经历更严重的睡眠障碍[2]。找到一种安全有效的方法阻止两者间的恶性循环是目前研究的热点。

本文对 MCI与睡眠障碍共同存在的可能发生机制以及可能伴发的负面影响进行了综述，并探讨了重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS)对MCI患者和睡眠障碍患者的疗效评价。

1 睡眠障碍加速MCI的进展

大部分就诊的MCI患者合并睡眠障碍，数据表明睡眠障碍的个体患MCI的风险更高[3]。睡眠障碍指睡眠和觉醒的昼夜节律紊乱，导致出现睡眠总体质量下降、睡眠总时长减少、睡眠中出现异常行为以及白天出现精神疲倦影响日常活动。MCI患者多见的睡眠障碍类型有失眠障碍、睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing，SDB)、过度嗜睡障碍(excessivedaytime sleepiness，EDS)、睡眠节律障碍、异态睡眠，部分人可以合并多个类型睡眠障碍[4]。睡眠障碍对于MCI的影响需要根据不同类型来讨论。

1.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) OSAHS是MCI患者常见的睡眠呼吸障碍类型之一[4]，以上呼吸道完全或部分阻塞的重复发作为特征，通过间歇性缺氧(Interval hypoxia，IH)、高碳酸血症、脑血流量调节功能受损致患者认知损伤[5]。IH引起的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成增加可造成海马区突触可塑性缺失，ROS还可通过蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)等信号通路和氧化应激导致海马神经元死亡。海马在维持记忆能力中发挥作用[6]。一项前瞻性研究共涵盖4288419 例男性和女性，证实了OSAHS患者发生认知障碍的可能性较高[7]。慢波睡眠可能促进淋巴淀粉样蛋白-β的清除，额叶被认为是整合认知过程的中枢，最新研究表明呼吸障碍和血液氧饱和度降低会干扰慢波睡眠的恢复，并可能使额叶灰质萎缩，表现出认知灵活性和选择性注意力降低[8]。有研究报道接受1年持续气道正压(Continuous positive airwaypressure，CPAP)的MCI组与MCI组相比发现CPAP治疗组认知处理速度显著改善，临床痴呆评定量表改善几率增加了8倍以上[9]。

1.2 失眠 MCI患者随着病程的不断发展最终会进展为各种痴呆，淀粉样蛋白β清除率下降是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者的特征之一。失眠障碍的患者大部分存在不同程度的认知障碍这在大量文献中均有报道[10，11]，睡眠时间较短的人群大脑内病理性Aβ沉积增加证实了这一点[12]。树突棘是中枢神经系统中突触传递的主要部位，对大脑功能以及信息的处理和存储至关重要。失眠可能通过改变树突棘的密度和形态影响大脑在记忆，认知和情绪方面的表达[13]。Palmer等发现在夜间多次觉醒的人群与觉醒次数少的人群相比，短期工作记忆表现更差[14]。这些数据提示对失眠患者的正确管理对于老年人认知功能的保护有意义，未来可进行客观睡眠测量以及尽早采取干预措施来改善睡眠，防止认知能力下降。现在有研究提出在睡眠质量和认知功能的关系中下丘脑垂体-肾上腺轴存在潜在作用，低水平的皮质醇可能会促进海马和新皮质之间的联系[15]。

1.3 其他睡眠障碍 Aβ的分泌与清除遵循昼夜节律[16]，过度睡眠人群MCI风险增加[17]。Spira等[18]证实总睡眠时间长的人群在精神状态和语义流畅性方面具有显著较差的表现。睡眠/觉醒周期由下丘脑释放的神经肽食欲素参与维持，在食欲素缺陷型小鼠中认知灵活性的调节欠佳，且存在性别差异[19]。此外，食欲素系统的作用在AD早期可能已经存在，可导致睡眠潜伏期延长，睡眠效率降低，以及快速眼动睡眠(Rapid eye movement sleep，REM)障碍[20]。Altendahl等[21]发现REM睡眠障碍与大脑健康之间存在重要联系。REM百分比越高，弥散张量成像上表现为各向异性分数越高和平均弥散系数值越低，提示白质的结构完整性破坏。

睡眠通过影响REM、脑内病理代谢物的清除及食欲素释放，加速AD的发生、发展。

2 MCI与睡眠障碍共病的负面影响

多数MCI患者主诉经历过睡眠障碍的干扰，MCI与睡眠障碍的共存不仅降低患者生活质量，也会继发情感障碍。文献报道相对于睡眠质量差的患者，睡眠质量好的MCI群体有着更少的主观焦虑、抑郁和更低的神经精神问卷得分[22]。目前认为睡眠障碍可能作为恶性循环的一部分参与到AD的病理机制中，睡眠障碍与认知障碍的直接因果关系目前没有具体数据描述[23]。一项荟萃分析显示，对比无睡眠障碍的人，存在睡眠障碍的人群中发生痴呆的风险更高，其中失眠会增加AD的风险，SDB可以增加全因痴呆、AD、血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)的发病风险[24]。脑脊液tau和Aβ水平被认为是AD神经变性最敏感，最特异性的生物标志物。在一项回顾性观察研究中，发现MCI患者的脑脊液t-tau/Aβ比值高，且与睡眠障碍有关[25]。一项纵向研究随访了1524例成年人，多变量调整后显示，睡眠时间少于6 h的人群中，VCI相关的全因死亡率的风险显著增加[26]。

对比正常人群的睡眠障碍，MCI患者脑区可能在早期受到病理蛋白的攻击[25]，睡眠障碍成为长期伴随症状。正常人群睡眠障碍通过改善睡眠可以延缓认知功能下降，MCI患者的睡眠障碍需要通过早期干预MCI的进展来改善，同时也通过改善睡眠达到改善认知功能的目的。

3 经颅磁刺激的双重作用

3.1 改善睡眠障碍 现代治疗睡眠障碍症状常通过药物进行干预。这些药物在改善睡眠、提高认知能力的同时会引起严重的不良影响，例如白天嗜睡及显著的停药现象[27]。在未发现相比长期使用苯二氮卓类药物更有效的干预措施前，rTMS作为治疗性工具有独特的优势。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)对神经元起保护和生长促进作用。在一项评估rTMS对逆转睡眠剥夺不利影响的作用中，数据表明24 h的睡眠剥夺导致记忆准确性降低，焦虑和抑郁感增加，额叶血液活化降低和BDNF水平降低。而rTMS的使用降低了睡眠剥夺诱导的额叶血液活化，并减少了血浆proBDNF的消耗[28]。rTMS还可通过提高抑制性氨基酸水平来促进睡眠。Feng等[29]在失眠患者中发现rTMS治疗后，匹茨堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评分明显低于rTMS治疗前，且血清BDNF和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的浓度显著升高，运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)的幅度明显降低。PSQI评分的变化与血清BDNF和血清GABA水平的变化呈负相关，与MEP幅度的变化呈正相关。前额叶皮质神经细胞超极化及大脑皮质兴奋被抑制可能是rTMS改善睡眠的机制。

3.2 改善认知功能 VCI的治疗是一个长期过程，rTMS在治疗失眠的同时，不会对认知造成损伤，还可进一步改善认知功能[30]。对MCI受试者进行了为期8 w，双盲随机假对照的交叉研究。与假治疗相比，使用rTMS的对象痴呆评分、连线测验评分及执行功能有了显著改善[31]。一项基础研究数据分析表明，在高频rTMS条件下，通过改变海马齿状回(DG)颗粒神经元的电生理特性和增加神经元兴奋性，可以减轻认知损伤和提高认知能力[32]。此外，高频rTMS还可以通过改变认知相关脑区域的自发性大脑活动来改善认知。既往研究报道对aMCI患者进行连续 4 w真正的rTMS治疗或假刺激，结果表明，与基线相比，在治疗结束时和治疗后1 m，蒙特利尔认知评估得分显著提高[33]。

综上所述，MCI与睡眠障碍可以互为因果关系，形成恶性循环。睡眠障碍可以导致认知障碍，也可作为认知障碍的表现形式，是早期防治认知减退或痴呆的靶点之一。对睡眠障碍人群应该进行监测和管理，尽早发现认知功能降低的风险。