阻塞性睡眠呼吸暂停与醒后卒中相关性的研究进展

孙月航综述，滕伟禹审校

醒后卒中(Wake-up stroke，WUS)通常指入睡时无症状而在睡眠期间发生的卒中，表现为清晨醒来后已经出现的神经功能障碍[1]。约占到缺血性脑卒中的20%～25%[2]。由于其发作时间的不确定性，临床医生在对WUS患者进行及时溶栓干预治疗时存在一定困难，容易造成治疗时机的贻误，从而加重卒中致残风险，以往研究发现：与非WUS患者相比，WUS患者的预后也更差[2～4]。阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)是WUS一个潜在的危险因素，本文将从OSA定义、临床表现、实验室检查、OSA与WUS的研究进展、OSA所致WUS的可能机制、治疗方式几个方面做一综述。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)及相关定义

依据2015年发布的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)》[5]，明确了以下几个定义。

1.1 阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea，OSA) OSA是一种单纯的口鼻气流消失而胸腹部呼吸仍然存在的睡眠呼吸障碍[5]。 患病率因研究人群和定义方式(如检测方法、使用的评分标准和呼吸暂停低通气指数阈值)的不同而存在显著差异。

1.2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) OSAHS定义是夜间7 h睡眠过程中，反复出现30次以上低通气或呼吸暂停的情况，或者AHI≥5次/h[6]。该类患者在非睡眠期间仍可呈现病态症状如疲倦，劳累，伴随反应能力和活动灵敏性的下降，更有甚者出现认知功能的损害[7]。

1.3 低通气(hypopnea) 睡眠时口鼻气流较基线降低≥30%，伴血氧饱和度下降超过4%，持续10 s以上；或者口鼻气流较基线水平降低≥50%，伴血氧饱和度下降超过3%，持续10 s以上。

1.4 睡眠呼吸暂停(SA) 睡眠时口鼻气流出现明显的下降(较基线下降≥90%)或者消失，持续10 s以上。

1.5 呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI) 睡眠时平均每小时发生低通气与睡眠呼吸暂停的次数之和。

2 OSA表现及常见并发症

患者在夜间睡眠过程中往往存在打鼾且鼾声不规律，其睡眠节律和呼吸节律均呈现一种紊乱状态，频繁的夜间觉醒，夜尿增多，醒后口干舌燥，疲倦劳累，反应和认知能力下降，甚至出现心理、行为异常。

OSA的患者出现的并发症较为宽泛，如高血压、冠心病、心律失常、肺心病、糖尿病和胰岛素抵抗、卒中等。原因多认为与碎片化的睡眠时间、间歇性缺氧、呼吸过度、胸内压力波动和呼吸紊乱所引起的交感神经兴奋有关[7]。

3 实验室检查以及辅助检查

多导睡眠图检测(PSG)：是诊断OSA的标准手段，但其导联较多，需专业技术人员的值守，且推荐持续监测的夜间睡眠时间不低于7 h，因此施行较为困难。家庭睡眠检测(home sleeptesting，HST)：能同时记录多项睡眠时的生理数据，且移动便携，可在家中进行睡眠状态的监测，与PSG相比，更为简便实用。调查问卷：柏林问卷、Epworth嗜睡量表、STOP-BANG问卷等这些测评方式对于诊断OSA的准确性和特异性各有不同，且只可作为辅助诊断工具。

4 诊断

OSA的相关检查应在对患者的睡眠情况进行综合评估后进行。临床的全面评估应涵盖：睡眠病史、呼吸系统疾病史和神经系统的体格检查，应注意患者是否有明显的夜间呼吸暂停或血氧饱和度下降，是否出现胸闷气短、夜间憋醒、过度嗜睡等，是否患有其他类型的睡眠障碍如中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)[7]。以下患者应格外警惕患有OSA的可能性[7]：(1)先天条件不足：颈部短粗、颌面部先天发育异常所致咽腔狭窄;(2)长期患有慢性疾病：高血压、高血脂、心脏疾病、糖尿病等且较为顽固，无法治愈;(3)患者及家属自述不规律打鼾、频繁的夜间憋醒、睡眠中的呼吸暂停等。对于未接受PSG或HST的可疑OSA患者，不建议单纯地应用问卷调查、临床工具或者临床预测模型的方式诊断；无并发症，但出现可能发展至中重度OSA的患者，可通过PSG或HST来进行诊断；当HST呈现阴性结果时，PSG仍可作为诊断该病的依据[7]。

5 OSA与WUS研究进展

既往研究者常常将OSA当做一种慢性疾病，倾向于将OSA和卒中的关系解释为各种慢性的病理变化过程而导致发生卒中，WUS是缺血性卒中的一个特殊类型。2012年的一项研究前瞻性地纳入了71名患有轻-中度卒中的患者，并将其分为WUS组和非WUS组，在卒中发生后的3～14 d进行整晚睡眠状态监测，记录了全部患者的睡眠呼吸数据，变异心率和睡眠量表测评结果，在71名患者里，有26人(36.6%)患有WUS，这些患者的呼吸暂停低通气指数(23.1±19.4 vs 12.5±11.9,P=0.016)、阻塞性呼吸暂停指数(7.8±9.7 vs 3.0±4.0,P= 0.021)与未患有WUS的患者相比均有升高，血氧饱和度降低均值(95.1±1.5 vs 95.8±1.3,P=0.046)则低于非WUS患者，在轻中度卒中患者中，OSA是WUS的独立危险因素[1]。 2016年，Kim等人引入了夜间血氧饱和度下降(Nocturnal oxygen desaturation，NOD)和氧减指数(oxygen desaturation index，ODI)来描述患者夜间出现的缺氧情况，ODI指睡眠时平均每小时出现的缺氧次数(当血氧饱和度低于基线水平3%以上时视为缺氧)，对受试者进行入院后9 h(晚10点～早7点)血氧饱和度检测，298名患者中，有26.5%的患者患有WUS，对各种变量进行调整后，夜间缺氧情况在WUS组更常见(OR=3.25;95%CI1.63～6.46)[8]。由于该研究纳入患者均处于脑卒中急性期，不能排除继发于卒中的夜间呼吸状态的改变。

柏林问卷是诊断OSA重要的辅助检查，有两组不同的研究者皆应用柏林问卷对入院的急性卒中患者进行了评估，并依据发病时间不同分成WUS组和非WUS组，Kim JS的研究中，260例缺血性卒中患者WUS占25.8%，OSA是WUS的危险因素(OR=2.055;95%CI1.035～4.083,P=0.040)[9]；Mohammad等人发现在40例WUS患者中，29例(72.5%)有潜在的OSA，而在67例非WUS患者中，只有30例(45%)有潜在的OSA。Logistic回归分析显示，在WUS患者中，OSA发生率较高(OR=3.25;95%CI=1.397～8.38,P=0.0053)。但OSA的诊断仅使用了柏林问卷，缺乏PSG或者HST等金标准，存在一定的局限性[10]。2020年Fu X等人应用了PSG对入院后的急性卒中患者进行检测，证实中重度OSA患者与WUS存在相关性(OR=2.879,95%CI1.17～7.089,P=0.021)[11]。

除此之外，不少研究者发现不同性别和年龄的WUS患者OSA患病率存在差异，患有WUS的男性更易患有OSA[12]，一项基于5000人以上的社区人群研究表明，夜间睡眠时，每小时平均出现超过20次呼吸暂停或低通气情况的OSA男性患者，其患缺血性卒中的风险将提升3倍以上[13]，但在女性中尚未发现卒中发病率的增加[14]。年龄方面，有研究支持卵圆孔未闭和OSA共存与青少年的脑卒中发生有关[15]，在70～100岁的高龄患者中，OSA成为WUS的独立危险因素[16]。对于已经患有WUS的患者来说，更容易出现睡眠呼吸暂停，导致病情进一步加重，因此临床应尽早重视和预防OSA的发生[17,18]。

6 OSA导致醒后卒中的可能机制

6.1 内皮功能障碍 一氧化氮(nitric oxide，NO)由血管内皮细胞产生并释放，可舒张血管、保护血管壁的作用。血液中的NO由内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthases,eNOS)催生而来[19]，eNOS有以下几个方面的作用[20]：(1)舒张血管、抑制血小板黏附和聚集，预防血栓形成； (2)抑制白细胞黏附和血管炎症，白细胞黏附被认为与早期动脉粥样硬化有关[21]；(3)抑制血管平滑肌细胞增殖，从而抑制纤维斑块的形成；(4)刺激血管生成。P-eNOS则是eNOS的活化形式。这两种物质在OSA患者中明显降低[22]，导致血管条件进一步恶化，造成内皮功能障碍，甚至血栓形成。

6.2 炎症 炎症在动脉粥样硬化的各个阶段都发挥着重要的作用，包括肿瘤坏死因子α、白介素-8、白介素-6、细胞粘附分子、C反应蛋白等[23]，有人认为，由OSA引起的夜间间歇性低氧可导致血管产生再灌注损伤，一系列的氧化应激、活性氧以及炎症因子的产生和释放对血管内皮造成损伤，加速动脉粥样硬化形成，增加心血管事件发生风险[23,24]。阻塞性睡眠呼吸暂停被证实与血管内皮功能障碍和炎症、内皮修复能力受损有关，有效的CPAP可使某些炎症因子水平下降[22]。

6.3 血压 健康人的血压夜间存在一定程度的降低，原因是交感神经兴奋性下降和周围血管阻力的降低[25]。OSA患者在夜间快速眼动睡眠期和非快速眼动睡眠期均可出现收缩压的升高[26,27]，即使是轻中度的OSA患者，高血压发病率也存在升高的现象[28]。OSA患者夜间频繁觉醒导致血压出现波动，长期可加快动脉粥样硬化进程，甚至斑块破裂、血栓形成。血压波动和夜间睡眠时生理性的血压下降共同作用，造成脑血流低灌注达到临界值[29]，发生缺血性卒中。

6.4 凝血异常 OSA与血液高凝状态有关，包括纤维蛋白原增加、血浆高粘度、血小板功能障碍以及纤维蛋白原活性增加等，而高凝状态往往有利于血栓形成[30]。目前，OSA所致高凝状态的机制尚存在几种观点：(1)由于OSA患者间歇缺氧导致的体内炎症变化，以及内皮功能障碍，血管功能紊乱，从而影响到凝血系统[31]；(2)OSA引起的交感神经活性增加导致血小板聚集，血小板一般在下午的时候数量最多，聚集性的升高则发生在清晨，其活性与醒后身体活动有一定关系[32]；(3)OSA所造成的间歇性缺氧引起了清晨纤维蛋白原活性增加，血浆粘度增加，红细胞变形、聚集，血小板活化[33]，未经过CPAP治疗的OSA患者可导致血流减慢、血液粘度增加[33]。

6.5 代谢相关 OSA患者的间歇性缺氧可导致动脉粥样硬化性的血脂异常[34]。在一项大规模的横断面研究中，研究者纳入了受试对象一系列指标如：总胆固醇(TC)、甘油三酯(triglycerides)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、载脂蛋白(apo)A-I、载脂蛋白(apoB)，经过初级多变量Logistic回归分析，TC、LDL-C和apoB与OSA独立相关；进一步的多变量Logistic回归分析中，仅LDL-C与OSA独立相关[35]。

6.6 心源性卒中 OSA的严重程度和房颤事件的发生独立相关，非清醒时房颤的发生率是清醒时房颤发生的3倍[36,37]。房颤时,心房出现湍流，影响eNOS的表达，导致心房舒张功能降低，内皮功能障碍，心房栓子形成[20]。

7 治疗

WUS发作时间的不确定性往往意味着治疗时机的贻误，而临床医生在对静脉溶栓这一治疗方案的考量上较为慎重[38]。一般来说，WUS较非WUS患者预后更差[3]。一项回顾性研究表明，溶栓在WUS患者中可能是安全的，但仍需设计良好的前瞻性研究来进一步评估WUS患者溶栓的安全性[39]。从时间窗向组织窗的过度对于醒后卒中患者的治疗是极有价值的：当基于磁共振的PWI/DWI或DWI/FLAIR不匹配时，静脉溶栓或有助于脑组织灌注的恢复[40～42]；头部CT灌注成像(CTP)可提供脑血流动力学信息，对于识别缺血半暗带有很大的帮助[43]。

其次是WUS病因治疗，经过金标准及辅助检查确诊的OSA患者，可通过接受持续气道正压通气(CPAP)来缓解OSA患者夜间存在的缺氧情况和交感神经兴奋[44]，对于已患WUS的患者，CPAP可帮助神经系统恢复[45]。在一项随机对照实验中，以中重度OSA卒中患者为研究对象，发现接受CPAP治疗的患者一个月后比未接受CPAP的患者恢复得更好[46]。此外，还应注意患者CPAP治疗的依从性，2016年的一项实验对持续接受CPAP的患者和CPAP停用2 w的患者进行了各项生理比较，发现后者普遍存在一定程度收缩压和舒张压的升高，这种情况在男性中更显著[47]，且停用患者更容易出现OSA的复发[47,48]。OSA的准确诊断和规范化的CPAP治疗明显有利于二次卒中的预防并促进卒中患者神经功能障碍的恢复[49]。

8 展望

针对WUS患者，临床更应注重潜在OSA人群的诊断和治疗。由于多导睡眠图检测操作复杂，需工作人员值守，临床并不普及，柏林问卷、Epworth嗜睡量表、STOP-BANG问卷等由于特异性和准确性各有差异，缺乏可信的临床证据支持其单独作为诊断OSA 的标准，但可用于潜在OSA风险人群的筛选。及早的发现并治疗存在睡眠呼吸暂停的患者，可帮助卒中患者神经功能尽早恢复。eNOS、肿瘤坏死因子α、白介素-8、白介素-6、细胞粘附分子、C反应蛋白等因子与 WUS关系的深入研究具有重大理论和实际意义。在溶栓治疗上，WUS仍需谨慎考虑溶栓的风险与获益，基于磁共振的PWI/DWI或DWI/FLAIR不匹配来指导溶栓是一个很好的思路，后续需大量临床研究证实其安全性。