抗精神病药物联合抗感染治疗精神分裂症的3例分析

戴准，熊素素，杨志江，罗旭东，林志雄，律东，林举达

（广东医科大学附属医院精神心理科，广东湛江 524001）

精神分裂症是一组主要表现为思维障碍，认知、情感及行为不协调的重性精神病，患者难以独立生活。患病后严重影响社会功能，对患者自身及其家庭均造成严重影响，终生患病率为1%，复发率高。目前病因尚未明确，有神经生化假说，神经发育障碍假说，遗传假说及自身免疫障碍相关、社会心理因素影响等［1-2］；也有学者研究发现精神分裂症患者海马、额叶皮层、扣带回和内嗅脑皮层有细胞结构紊乱；或认为与免疫系统和大脑的复杂交互作用密切相关［3］；近几年有学者认为炎症因子如白介素、肿瘤坏死因子等与疾病的发生发展有关，并探讨了非甾体类抗炎药物在精神分裂症疗效方面的研究［4］；此外，还有学者提出感染也有可能是精神分裂症的发病原因之一［5-6］。在传统的精神分裂症治疗中，多采用单纯的抗精神病药物治疗，治疗的过程需要较大剂量甚至多种抗精神病药物联合使用，精神症状才能有所改善。然而，大部分患者在精神症状改善后，仍会残留部分精神异常的表现，如幻觉、妄想，行为退缩、意志减退等；同时，在长期口服大量抗精神病药物治疗后，即使精神症状消失，仍遗留目光呆滞、反应迟钝等表现，难以恢复社会功能，甚至生活难以自理，远离社会。笔者用抗菌药物联合抗精神病药物治疗3 例精神分裂症，获得良好的临床效果，现报道及分析如下。

1 临床资料

病例1：李XX，男，17 岁，因凭空闻语，猜疑2 个月，于2015 年1 月24 日入院。患者在入院前2 个月觉脑中出现男女争吵声，有声音叫自己死。觉有人做了对不起自己的事、想杀害自己，自述能看见外星人，在车库见过高大的怪兽。常对家人说日本海有怪兽、美国有基地豢养着外星人、相对论是错误的等奇怪言论，认为植物里有动物的元素，吃肉属于多余，遂转为素食，进食量减少。学习无精打采，学习成绩下降，夜间睡眠很差，难以入睡，入睡后睡眠表浅，容易惊醒，有恐惧感。有咽喉不适感，间中有咳嗽咳痰，痰较粘稠。无畏寒发热，无头晕头痛，无胸闷，无恶心呕吐。既往体健，个人史、家族史无特殊，无精神活性物质接触史。体格检查：咽部粘膜充血，可见淋巴滤泡，余无异常；精神检查：意识尚清，精神差，表情淡漠，可获幻听、幻视；注意力减弱，目光涣散，记忆力减退，影响正常学习；意志减弱，缺乏兴趣，不喜群居，生活能自理，自知力不完整。入院后完善相关检查：血常规：白细胞：6.7×109/L，中性粒细胞比例（NE）64.96%，风湿四项：抗链球菌溶血素228 IU/mL，胸部X 线片：两肺纹理增粗，头部磁共振平扫及副鼻窦磁共振平扫无异常，腹部、泌尿系B 超无异常。生化、甲功三项、输血三项、大小便常规、心电图无异常。参照国际疾病分类（ICD）-10 诊断为：①精神分裂症，②咽喉炎。入院第二天给予头孢呋辛钠1.5 g/次，每12 小时一次静脉滴注抗感染治疗。3 d 后，因药房药品供应原因，改为美洛西林舒巴坦3.75 g/次，每12 小时一次静脉滴注，同时予多虑平12.5 mg 每晚一次，阿普唑仑中午12 点0.4 mg，1.2 mg 每晚一次治疗。治疗第6天，患者幻听、幻视减少，无看见怪兽等，能自由下床活动，咽喉红肿较前减轻。再次因药品供应原因，抗感染药品改为头孢曲松2.0 g/次，1 次/d静脉滴注。治疗第9 天，患者精神状况好，主动与家人及医护人员交谈，目光有神，表情较丰富，幻听明显减少，无幻视，极少出现荒诞的想法并且对其记忆模糊。无咳嗽咳痰，咽喉疼痛明显减轻。查体：咽部粘膜无充血，炎症基本消失。治疗第14 天，患者幻听明显减少，且不能回忆幻听内容，无幻视，睡眠好，胃纳好。复查抗链球菌溶血素215.0 IU/mL，继续予多虑平及阿普唑仑治疗，停抗感染药物。抗生素抗感染治疗共持续13 d，头孢呋辛3 d，美洛西林舒巴坦2 d，头孢曲松8 d。住院20 d，情绪稳定，偶尔有幻听，但不清晰，自觉不影响日常生活，无咽痛，无咳嗽咳痰，给予出院。出院带药口服阿普唑仑每晚0.4 mg，多虑平每晚12.5 mg 治疗，定期复诊。复诊时患者睡眠改善，自觉肢体肌肉乏力。复诊的医师考虑患者既往入院时有精神症状，故停用阿普唑仑及多虑平，改用利培酮1 mg 每晚一次治疗。出院至今已有5 年，现患者口服药物仍为利培酮每晚1 mg。2 个月前电话回访，患者家属反映患者从本院出院后未到其他医院就诊及治疗，患者现情绪稳定，无幻听、幻视，思维逻辑正常，生活能自理，现继续上学，学习成绩与患病前相仿，能主动与家人、同学交往。

病例2：陈XX，男，14 岁，因敏感多疑伴四肢乏力3 个月，发热1 d，于2017 年10 月20 日入院。患者于入院前3 个月开始出现凭空闻语，敏感多疑，自述有人要害他，跟踪他，间中有自言自语，说害人精、下地狱、上天堂等字眼，情绪不稳，曾用刀割伤左侧腕部皮肤，有冲动打人行为。注意力不集中，学习成绩下降，不能继续上学。曾在外院就诊，口服再普乐、丙戊酸钠、舍曲林等药物治疗，病情反复，进而逐渐出现四肢乏力，不能站立。生活不能自理，夜间睡眠差，胃纳差。入院前1 d 受凉出现发热，咽喉疼痛，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，无恶心呕吐。既往体健，个人史、家族史无特殊、无精神活性物质接触史。体格检查：咽部粘膜充血，余无异常；精神检查：意识清晰，表情紧张，检查欠合作，可获幻听，语量少，语音低沉，语句凌乱，有被害妄想、被跟踪感、被监视感。注意力涣散，烦躁。自知力不完整。入院后完善相关检查，血常规：白细胞9.89×109/L，NE50.6%；血液内毒素鳌定量测定：革兰氏阴性杆菌脂多糖0.248 EU/mL，血液尿酸534.0 μmol/L；心电图：窦性心动过速；胸部X 线片：心肺未见异常，左侧胸膜局部增厚粘连，头部磁共振平扫及弥散加权成像（DWI）未见异常，腹部、泌尿系B 超无异常。免疫四项、血沉、甲功三项、大小便常规正常。结合病史，根据ICD-10诊断为：①精神分裂症；②急性咽炎；③高尿酸血症；④左侧胸膜炎。予再普乐中午12 点2.5 mg，每晚一次5 mg 抗精神异常治疗，同时予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小时一次静脉滴注抗感染治疗。治疗第2 天，体温恢复正常，仍有自言自语，间中烦躁不安，有冲动行为，继续予再普乐抗精神病治疗，加用丙戊酸钠治疗。治疗第8 天，患者无自言自语，情绪渐稳定，表情淡漠，睡眠及胃纳改善。治疗14 d，患者表情较前丰富，问话对答好，能下床自由行走、活动，幻听较前明显减轻，无被害感。患者症状明显好转，抗感染治疗共持续18 d，阿莫西林氟氯西林总量为72.0 g。住院21 d，病情稳定给予办理出院，出院后继续口服再普乐中午12 点2.5 mg，每晚一次5 mg 抗精神异常治疗。可逐渐恢复学业，生活能自理，与外人正常交往。1 年后，因自行停药，逐渐出现睡眠差，整夜玩游戏不睡觉，焦虑、烦躁，同时觉咽喉疼痛，咳嗽、咳痰，无幻觉、妄想，无言语行为紊乱。于2019 年3 月19 日再次入院治疗，入院后查血常规：白细胞6.27×109/L，中性粒细胞比例72.7%；风湿四项：抗链球菌溶血素O：133.0 IU/mL；血液内毒素鳌定量测定：格兰氏阴性杆菌脂多糖0.413 EU/mL，血液尿酸504.8 μmol/L，考虑诊断与第一次住院相同。予再普乐及舍曲林治疗，同时再次予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小时一次静脉滴注抗感染治疗。治疗第6 天，患者咳嗽咳痰、咽痛症状较前明显减轻，睡眠好，情绪逐渐稳定，但疑心仍较大，怀疑别人针对自己，自身要求不被满足时容易发脾气，无幻听、幻视，无自言自语，无冲动行为。住院第8 天，患者情绪稳定，间中稍觉心烦，但能自我调节、控制，咽部无不适感，阿莫西林氟氯西林抗感染治疗共维持8 d。给予办理出院，嘱出院后继续口服药物再普乐每晚一次2.5 mg，德巴金缓释片0.5 g/次，1次/d。出院后规则口服上述抗精神病药物，同时间隔口服抗生素治疗，具体方案为：甲硝唑0.2 g/次，2 次/d，头孢呋辛酯0.25 g/次，2 次/d，口服14 d，间隔2 个月重复一个疗程，共三个疗程。2020 年1 月，患者复诊，家人述其生活能自理，已恢复学习，精神行为与发病前无异，学习成绩相仿。2020 年4 月，电话回访，患者家属反映，患者停用所有治疗药物已有2 个月。现生活正常，无异常言语、行为，睡眠好，饮食正常，在家进行网课学习，为返校学习做充分的准备。

病例3：彭XX，男，31 岁，因精神行为异常1 年，再发2 d，于2018 年1 月12 日入院。患者于入院前1 年出现精神行为异常，主要表现为过度担心并觉肠子都坏掉了，自言自语，胡思乱想，莫名恐惧感，觉周围的人都要害自己，害怕独处。2 d 前反复梦见自己害死了认识的人，注意力不集中，常常怀疑别人喊自己的名字。情绪低落，少言少语。患者既往曾因焦虑障碍在我科住院予抗焦虑治疗。个人史、家族史无特殊、无精神活性物质接触史。体格检查无异常，精神检查：意识清晰，定向力完整，有幻听，被害妄想，语量少，有焦虑情绪，注意力涣散，自知力完整。入院后，完善相关检查，血常规：白细胞7.78×109/L，NE74%。抗链球菌溶血素O（ASO）试验：31.4 IU/mL，血内毒素鳌定量测定：格兰氏阴性杆菌脂多糖0.031 EU/mL。胸片提示双上肺少许纤维灶。头部磁共振平扫及DWI 未见异常，腹部、泌尿系B 超无异常。尿常规、大便常规、生化、降钙素、心电图无异常。考虑诊断为：精神分裂症。予奥氮平中午12 点5mg，5 mg 每晚一次，泰必利0.1 g/次，3 次/d，德巴金0.5 g/次，1 次/d 治疗。住院2 周，情绪逐渐稳定，予办理出院，继续中午12 点口服阿普唑仑0.4 mg，每晚一次0.4 mg，再普乐中午12 点5 mg，每晚一次5 mg，德巴金缓释片0.5 g/次，1 次/d，泰必利0.1 g/次，3 次/d。出院3 个月后，再次出现紧张不安，多梦、多疑，听见别人叫他的声音，并觉咽部疼痛，干咳无痰。无畏寒发热，无头晕头痛，无恶心呕吐。体格检查：咽后壁充血，可见滤泡，余无异常，精神检查同前。故于2018 年6 月21 日再一次入院治疗。入院后完善相关检查，甲功三项提示促甲状腺激素（TSH）：4.363 mIU/L，余未发现明显异常。进一步完善甲状腺B 超提示结甲肿，专科会诊后建议可先观察，无特殊处理。考虑诊断为：①精神分裂症；②急性咽炎。予口服佳静安定每晚一次0.8 mg，德巴金缓释片0.5 g/次，2 次/d，再普乐每晚一次5 mg，艾司西酞普兰10 mg/次，1 次/d，同时予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，每12 小时一次静脉滴注治疗。治疗1 周后，患者自觉情绪较前稳定，间中仍有幻觉，感觉周围的人要害自己，心慌恐惧，但能自控。咽部疼痛较前减轻。抗感染治疗共9 d，阿莫西林氟氯西林总量为36.0 g。住院2 周，间中稍觉心烦，程度较前减轻，持续时间短，给予办理出院。出院后复诊，患者口服药物剂量逐渐减少为再普乐每晚一次2.5 mg。第二次出院的半年后再次出现紧张不安、过分担心，害怕有人害自己，失眠并伴有咳嗽、咳痰、痰较多，鼻塞、流涕，于2019 年2 月28 日再一次入院治疗。体格检查：咽喉后壁可见滤泡，双肺呼吸音粗，余无异常。内毒素：0.016 EU/mL，胸片及副鼻窦检查，胸片提示双肺纹理增粗。副鼻窦CT 提示双侧筛窦、蝶窦、左侧上颌窦粘膜稍增厚，提示轻度慢性炎症；双侧下鼻甲肥大。血常规、尿常规、大便常规、生化、血沉、甲功三项、免疫五项、降钙素原无明显异常。结合患者的症状、体征，考虑诊断为：①精神分裂症；②急性咽支气管炎；③鼻窦炎。予再普乐每晚一次2.5 mg 抗精神病治疗，同时予阿莫西林氟氯西林2.0 g/次，2 次/d 静脉滴注抗感染治疗。治疗1周后，患者觉咳嗽、咳痰较前减少，仍有鼻塞，睡眠改善，情绪也逐渐趋于稳定，无多疑。治疗第9 天，患者精神症状及咳嗽咳痰症状均较前明显减轻，停用阿莫西林氟氯西林。抗感染治疗共9 d，阿莫西林氟氯西林总量为36.0 g。住院2 周，患者间中少许干咳，程度较轻微，情绪稳定，睡眠好，无幻听，无疑被害，给予办理出院，嘱继续口服再普乐每晚一次2.5 mg 治疗。出院后随诊时，情绪稳定，自述已正常生活。2019 年7 月10日复诊，患者自我感觉好，工作之余参加篮球运动，咽部仍红肿，有滤泡，嘱口服克拉霉素0.25 g/次，2 次/d 及奥硝唑0.25 g/次，2 次/d 持续1 个月，继续口服再普乐每晚一次2.5 mg。2019 年10 月16日复诊，嘱口服克拉霉素0.25 g/次，2 次/d 及奥硝唑0.25g/次，2 次/d 持续12 d，同时服再普乐每晚一次2.5 mg。2020 年1 月16 日，最近一次复诊，患者自述已恢复正常的工作和生活，情绪好，与他人正常相处、交流，患者在工作单位及家乡都是篮球爱好者，出院后坚持每周与亲友打篮球运动。嘱口服复方头孢克洛2 片/次，2 次/d 持续12 d，同时继续口服再普乐每晚一次2.5 mg。现患者已恢复常态，参加工作。该患者近两次住院给予了两个疗程的静脉抗生素治疗，出院后又给予了多次口服抗生素的治疗，病情终于趋向稳定和痊愈，回归社会。

2 讨论

上述三例患者具有以下共同特点：①青中年，无明显诱因。②典型的精神行为异常，凭空闻语、疑被害、被跟踪感、自言自语等表现，参照ICD-10均符合精神分裂症的诊断。③精神症状发病后或在疾病长期治疗过程中，发现咽喉、鼻窦等部位的感染，血内毒素水平增高或抗链球菌溶血素水平增高，在予抗精神病药物的同时予抗感染药物治疗。随着抗生素抗感染的应用，精神症状也明显改善并痊愈。④与既往的单纯抗精神病治疗的患者相比，其疗效更显著，主要体现在患者的精神症状恢复所需要的时间明显缩短，口服药物的剂量大大减少，社会功能的恢复更为完善，恢复生活、学习及工作。⑤尤其是第三例患者，在疾病治疗的早期，采取单纯抗精神病药物治疗的方式，情绪起伏不定，精神症状在治疗过程中有所好转但不彻底，容易波动和反复。因此多次住院治疗，治疗的后期因发现有感染的存在同时予以抗感染治疗后，其精神症状在与既往相同剂量的口服药物治疗下也得以明显好转，此后症状完全消失，社会功能恢复，至今无病情的反复。

目前学界普遍认为，精神分裂症属功能性精神障碍范畴，不是由于脑器质性疾病、躯体疾病、中毒或滥用精神活性物质所致［7-9］。笔者在精神分裂症病例的治疗过程中发现，患者的病程中存在隐性细菌感染，这些感染的实验室结果或感染的症状常常为临床医生所忽略，如咽炎等。治疗中，单纯使用抗精神病药物，治疗效果欠佳。而加入抗感染治疗后，患者躯体的感染症状及精神病性症状同时趋于好转。尤为值得关注的是，患者的精神症状能在较短的时间内得以恢复，后期只需少剂量的抗精神病药物维持，告别了传统的大剂量多种类的抗精神病治疗方式，患者均恢复较好的社会功能及生活能力，能真正达到回归社会的治疗目的。

林举达等［10］学者的临床观察和实践中发现，大部分精神分裂症，其病因学上大多数是由脑外慢性隐性细菌性感染引起，并提出一种新的理论。认为脑外的体表皮肤粘膜局部局限性慢性隐性细菌感染可释放毒素进入血液再穿过血-脑脊液屏障进入大脑，导致毒素中毒性大脑微结构损害，从而导致患者思维、情感、行为异常，也就是精神分裂症。为判定精神分裂症与细菌感染的关系，律东等［11］在患者的血液及脑脊液中检测到革兰氏阴性杆菌脂多糖（LPS）存在异常［12-13］，并使用抗生素治疗精神分裂症成功的案例［14-16］。血液白细胞增高，也是精神分裂症的高危因素［17-18］。联合抗细菌感染治疗，精神分裂症预后良好，进一步印证了脑外慢性隐性细菌感染可能是精神分裂症的始发原因的假说［10］。笔者体会到，精神分裂症是一个从脑外皮肤粘膜的细菌感染，到毒血症，再到脑毒素性损害的全身性疾病，在这个全身性过程中，伴随着炎症免疫性反应。抗生素抗细菌感染是精神分裂症的病因学治疗，足量足疗程的抗细菌感染是精神分裂症痊愈的保证。