血清游离脂肪酸与心血管疾病相关性研究进展

张雁凌 席建军 曹中朝

010050 呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院全科医学科(张雁凌、席建军)，老年医学科(曹中朝)

随着社会经济的发展及人们生活水平的改变，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)已成为全球范围的重大公共卫生问题，据《中国心血管健康与疾病报告2020》报道[1]，我国CVD现患人数2.9亿，并预计在未来10年人数将持续增长，CVD死亡率居首位，高于肿瘤及其他疾病，中国CVD负担日渐加重，CVD的防治始终是中国乃至全世界研究的重大课题。游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)又称非酯化脂肪酸，除了是机体重要的能量来源外，其代谢产物也可参与机体多项生理功能的调节。大量研究表明，当体内血清FFA长期处于高水平状态，会导致脂质异位沉积，通过脂毒性作用于内分泌、心血管、消化、免疫等多个系统，可以造成机体组织器官功能结构的损伤。而FFA对CVD的作用也日益被人们所重视，在一项包括1 221例瑞典老年男性的前瞻性队列研究中发现，FFA水平升高与CVD死亡风险显著相关[2]。因此研究FFA与CVD的相关性具有重要意义，本文就此课题的研究进展做一综述。

1 FFA生物学特性

1.1 FFA参与脂肪代谢过程

生理情况下，FFA是脂肪代谢中间产物，正常情况下只占血清中总脂肪酸的5%～10%。当机体需要能量增加时，储存在脂肪细胞中的中性脂肪在相关酶的作用下不断分解为FFA，FFA通过被动扩散和肉毒碱酯酰转移酶1等酶介导两种方式进入线粒体进行β氧化，被肝脏、肌肉、心脏等机体组织利用，多余的FFA则再次酯化为三酰甘油(triglyceride，TG)储存。而血清中FFA浓度反映了机体释放和摄取FFA的代谢平衡状态。由此可见，FFA在脂肪代谢中起到枢纽作用，它比TG和总胆固醇更能敏感的反应机体的脂肪代谢变化。当机体出现脂肪代谢异常，脂解增加、FFA生成增多、FFA氧化障碍、FFA再酯化减弱，其浓度就会超过正常水平上限，导致高FFA血症。除了与向心性肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压等代谢性疾病相关，高FFA血症可能还和动脉粥样硬化、心律失常、冠心病、恶性肿瘤以及风湿免疫性疾病具有相关性。因此，与其他血脂指标相比较，血清FFA除了能够反映出机体的代谢情况，还能较早的反映机体的病理状态。

1.2 高FFA血症与脂质异位沉积

长期以来，人们一直认为只有脂肪组织才能发生能源物质TG的储存和脂解，但后来的研究发现TG也可以在胰腺、肝脏、骨骼肌、心肌等非脂肪细胞内储存，出现脂质的异位沉积。研究证实，脂质的异位沉积是由FFA介导发生的，长期高水平的FFA在非脂肪细胞内代谢增加，代谢产物乙酰辅酶A在能量充足的条件下会转化为丙二酰辅酶A，抑制长链酯酰辅酶A继续氧化，从而使得FFA被再次酯化，储存在非脂肪细胞中，这一过程即为脂质在非脂肪细胞内的异位沉积[3]。因此，高FFA血症引起的心肌异位脂质沉积，进而导致脂毒性心脏疾病这一假说已逐渐被人们接受。

1.3 FFA的脂毒性作用

FFA除了参与能量代谢外，它的代谢产物还可以参与机体很多生理功能的调节，包括细胞信号介导、配体转录因子、组成细胞膜的基本成分等等。研究证明，当机体发生高FFA血症，FFA及其代谢产物可以通过多种途径使机体发生脂毒性损害[4]。当血清FFA浓度升高时，可导致介导FFA进入线粒体β氧化的酶—肉毒碱酯酰转移酶1的活性下降，大量FFA无法进入线粒体，抑制线粒体的氧化利用。因此，FFA在非脂肪组织细胞内大量蓄积。这些FFA一方面可以通过另一种特殊方式进入线粒体，产生不能转移出线粒体膜的阴离子，使线粒体内部的电梯度被破坏，从而影响呼吸链中的电子传递，造成线粒体结构和功能的损害。同时高水平的FFA使机体活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)生成增加，细胞内脂质衍生物，如二酰基甘油和神经酰胺，也逐渐积累，这些产物直接导致了组织器官的损害[5]。另一方面还有研究显示，高FFA症可以通过干扰环磷酸腺苷反应元件调控因子阻遏物(CREM-17X及ICER1)、甾醇调节因子结合蛋白一1c(SREBP.1c)及过氧化物酶增殖物活化受体系统，活化Toll受体，参与蛋白激酶C信号转导通路[6]，导致基因表达异常，引发炎症反应，改变信号转导过程等造成靶器官的损伤[7]。

2 FFA与CVD传统危险因素

2.1 肥胖和高脂血症

一直以来，肥胖和高脂血症都被认为是明确的CVD传统危险因素。而FFA的代谢紊乱被认为是肥胖发病机理中的关键因素之一。Isaeva等[8]认为，当FFA代谢异常导致高FFA血症时，FFA从脂肪组织向非脂肪组织不平衡运输，在能量充足的条件下FFA氧化受抑制而发生再酯化，在非脂肪细胞内发生脂质的异位沉积，从而导致了肥胖，特别是腹型肥胖的发生。此外，一旦血浆FFA水平升高，它们将抑制胰岛素的抗脂解作用，这将进一步增加FFA释放进入循环的速率[9]。FFA在脂肪代谢中具有枢纽作用，FFA与TG等血脂指标往往呈现出正相关性，高FFA血症通常伴随着高脂血症。在Yang等[10]的研究中证实腰围增高和TG升高组患者的血清FFA水平显著高于无这两种并发症之一的患者，也显著增加了CVD发生的风险。

2.2 胰岛素抵抗

FFA的代谢异常可影响三大能量物质之间的代谢转化，对葡萄糖的代谢影响最为显著，而葡萄糖代谢紊乱也是CVD的一大危险因素。Boden等[9]发现人类受试者中，肥胖患者常伴有FFA升高，血清FFA水平升高可增加胰岛素抵抗，而降低FFA可改善胰岛素抵抗。多年来众多学者对FFA与胰岛素抵抗的相关性进行了大量的实验及临床研究，证实了FFA在胰岛素抵抗的形成中确实发挥重要作用。最早便是由Randle提出的葡萄糖-脂肪酸循环机制[11]，即脂肪酸氧化增加抑制葡萄糖糖酵解过程，使细胞内葡萄糖增多。这个过程起初导致代偿性胰岛素的升高，逐渐进展为胰岛素抵抗。此外，高水平的FFA代谢产生的细胞内脂质衍生物(二酰基甘油和神经酰胺)、ROS、RNS等的积累，线粒体功能及结构的损伤、炎症的发生等不但会影响胰岛素的细胞内信号转导通路、造成基因表达的异常，还会直接造成胰岛β细胞的损伤，这些过程均对胰岛素抵抗发挥了重要作用[12]。

2.3 高血压

高血压是由多因素导致的、逐渐进展的心血管综合征，其发病机理涉及神经、内分泌、遗传、免疫等诸多方面，但发病原因始终没有明确的定论。近年来，不少国内外研究注意到FAA与高血压之间的关系，发现高血压人群的血清FFA平均水平较正常人群升高，并通过统计分析得出FFA是高血压发病的独立危险因素的结论[13]。目前研究显示FFA可能是通过以下机制影响高血压的发病及进展：(1)增加胰岛素抵抗：FFA水平升高可导致葡萄糖代谢紊乱，继发高胰岛素血症及胰岛素抵抗，使肾脏水钠重吸收增强，交感神经系统活性亢进，动脉弹性减弱，从而使血压升高；(2)激活肾素-血管紧张素系统：Yasu等[14]的研究发现，FFA可以诱导脂肪组织中肾素血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的激活，刺激血管紧张素Ⅱ的分泌，进而引起血压水平的升高，但FFA引起RAS活化进而升高血压的机制并不十分明确；(3)损害血管内皮细胞功能：调节心血管疾病的多种血管活性物质主要由内皮细胞生成、激活和释放，FFA可以通过其脂毒性作用使ROS、RNS产生增加，血管炎症，氧化应激反应等影响动脉弹性功能和结构，导致血管内皮细胞功能损伤影响血压[15]；(4)增强交感神经敏感性：FFA通过作用α受体增强交感神经敏感性，使血浆儿茶酚胺浓度升高，最终导致高血压发病率增高，但其具体机制未见报道[16]；(5)肾脏损伤：FFA可在血清中与白蛋白结合，随白蛋白经肾小球滤过，致使基底膜损害，诱导足细胞凋亡，并伴随白蛋白被近曲小管重吸收，加重肾小管细胞内脂类聚集，从而造成肾小球及肾小管的损伤[17]，造成肾性水、钠潴留，增加心排血量，从而升高血压。

3 FFA与冠心病

随着人们生活水平的提高，冠心病的发病率在全世界范围内逐年增高，关于其发病的危险因素也引起人们的广泛探讨。一项16 126例参与者的个体数据的荟萃分析表明，单不饱和脂肪酸与冠心病风险增加有关[18]。近年来，国内外学者在临床研究中以冠状动脉病变积分(coronary artery score，CAS)衡量冠状动脉的严重程度，发现CAS与血清FFA水平呈明显正相关，提示FFA可能在冠状动脉粥样硬化的形成和发展中发挥作用，FFA可以作为一种新的、有效的危险标志物，也可以作为冠心病的新治疗靶标[10，19]。其作用机制可能为：高FFA血症诱导机体发生胰岛素抵抗，使内皮细胞产生氧化应激、炎症反应等，损伤血管内皮，血管内皮细胞产生的血管活性物质减少，造成冠状动脉舒张供能障碍[20]。同时，FFA再酯化为TG沉积于冠状动脉壁上，加之高游离脂肪酸血症诱导机体产生高凝状态，更加促使了血栓及冠状动脉粥样硬化的形成，最终造成冠状动脉供血量的减少，以及冠心病的发生及发展。

4 FFA与心力衰竭

心力衰竭是各种CVD慢性发展的终末结局，其发病机制复杂，但心肌代谢异常、能量利用障碍始终是被人们所认可的共同作用途径[21]。总结国内外相关研究结果，在基础性CVD条件下，随着时间的推移，FFA引起心力衰竭的可能作用机制如下：(1)心肌供能主要依赖FFA和葡萄糖，当FFA水平升高时心肌能量代谢优先利用FFA，脂肪酸β氧化供能甚至可高达80%～90%，细胞内H+浓度升高，引起细胞内Na+、Ca2+超负荷，细胞酸中毒，造成心肌细胞的损伤；(2)高FFA时，心肌FFA氧化障碍，在线粒体内产生阴离子，造成电子梯度异常，过多ROS及NOS产生，心肌线粒体功能障碍，脂质衍生物逐渐堆积。这些代谢产物可以通过上调 iNOS 的表达，产生大量 NO，活化炎症通路，引起心肌细胞凋亡，从而导致心脏收缩功能障碍[22]；(3)Han等[21]通过建立高游离脂肪酸大鼠模型，发现高FFA水平(长期脂质输注)大鼠可造成心肌胰岛素抵抗，在心脏功能障碍的发展中起重要作用。(4)既往研究检测到肥胖大鼠心肌血管紧张素Ⅱ水平明显升高，并且心肌血管紧张素Ⅱ水平与FFA呈明显正相关，与心脏收缩、舒张功能呈负相关[23]。这提示FFA促使大鼠心肌局部的RAS 被激活，并参与了肥胖致心肌肥大和心功能损害的过程。

5 FFA与心律失常

心律失常是CVD中一组重要的疾病，多并发于各种器质性心脏病。研究发现[24]，高游离脂肪酸血症增加了心律失常的发病率，是心房颤动及各种室性心律失常发生的重要危险因素，现关于FFA引起心律失常的作用机制有：(1)高浓度的FFA发生氧化应激造成心肌细胞膜损伤，干扰膜稳定性，通过抑制Na+-K+-ATP酶，激活K通道，调节心肌细胞Ca2+负荷发挥致心律失常作用[24]。(2)FFA可以提高交感神经活性，同时对心肌的抑制作用，会造成心脏舒缩功能障碍，缩短动作电位时长，延长房室传导时间，诱发心律失常。(3)FFA促使心肌Toll样受体和促炎性细胞因子(白细胞介素6及肿瘤坏死因子等)病理性增加，诱导其下游信号通路导致心脏电重构。

6 结语与展望

综上所述，FFA在CVD的发生及发展中具有重要意义，多年来关于其作用机制的研究众多，但始终没有确切的结论。血清FFA的测定便捷，费用低廉，近年的研究认为将FFA作为一项常规的检查项目，对于隐匿性高血压、高血压早期肾损伤、急性缺血性卒中、急性心肌梗死心梗后恶性心律失常等的发生均有较高的预测价值，并在临床中得到了印证。而针对FFA的治疗，在CVD的治疗及预防也成为一个新的靶点[25]。目前临床中应用的脂肪酸β氧化抑制剂曲美他嗪、雷诺嗪等被证实在心绞痛发生的预防及改善左心室射血分数中的疗效受到了广泛的肯定。近期研究显示一些中药制剂，如地黄寡糖、黄芪多糖等在干预FFA代谢过程中或将发挥重要作用，它们在CVD治疗中的作用有待进一步的研究与探讨。

利益冲突：无