老年退行性心脏瓣膜病介入治疗进展

朱风琴 龙愉良 潘文志

心脏瓣膜病的发病率随年龄的增长会显著增加，小于65岁人群发病率＜2%，65～75岁人群发病率增长到8.5%，而在75岁之后发病率高达13.2%，其中退行性心脏瓣膜病是老年人最常见的心脏瓣膜病［1-2］。随着医疗技术水平的提高，人均寿命的延长，加上我国老龄化社会的到来，退行性心脏瓣膜病已逐渐成为我国心脏瓣膜病最重要的组成部分，因此老年退行性心脏瓣膜病的治疗需要得到重视。

药物治疗虽然可以缓解退行性心脏瓣膜病的部分症状，但根本治疗还需依靠手术。微创介入治疗相比传统外科手术，具有无需开胸，手术创伤小、时间短，术后恢复快，住院时间短等优势，极大地降低了手术的风险，还可以达到相似甚至优于外科手术的效果，为很多患有退行性心脏瓣膜病同时无法接受外科手术治疗的老年患者带来手术治疗的可能和希望。最常见的退行性心脏瓣膜病包括主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）、主动脉瓣反流（aortic regurgitation，AR）和二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR），而三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）主要是功能性的。同时，老年患者的心脏瓣膜病具有自身的特点，往往多种心脏瓣膜病共存，还合并其他多种心脏疾病，如冠心病、心律失常等，所以未来多种老年退行性瓣膜病，或合并其他心血管病的介入一站式治疗，或将是老年退行性心脏病介入治疗发展的一大趋势。

1 AS 介入治疗进展

1. 1 经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）适应证进展

TAVR自2002年首次应用于临床，历经数次重要的临床研究［3-4］，其手术适应证已经从最初的外科手术禁忌或高危［美国胸外科医师学会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分＞8%］的AS患者［5-6］，扩展到外科手术中危（STS评分4%～8%）的患者［7］。2019年PARTNER 3研究［8］和EVOLUT研究［9］进一步探索TAVR在外科手术低危（STS评分＜4%）患者中的应用。PARTNER 3研究［8］共纳入1000例外科低风险AS患者（平均年龄73岁，平均STS评分1.9%），随机1∶1分为TAVR组及外科手术组，研究结果显示使用球囊扩张式人工主动脉瓣膜（Sapien 3）TAVR 组患者住院时间显著短于外科手术组（3 d比7 d，P＜0.001），术后30 d卒中发生率（0.6%比2.4%，P=0.02）、卒中和全因死亡率复合终点发生率（1.0%比3.3%，P=0.01），新发心房颤动发生率（5.0%比39.5%，P＜0.001）等均显著低于外科手术组，而血管并发症、永久起搏器植入率，以及中、重度瓣周漏的发生率在两组间无显著差异，TAVR术后1年的死亡率、卒中率或再住院率也明显低于外科手术（8.5%比15.1%，P＜0.001）。同期公布的EVOLUT研究［9］结果也显示在低危重度AS患者中，接受TAVR（使用自膨胀式人工主动脉瓣）的患者24个月内全因死亡率或致残性卒中发生率均低于接受外科手术的患者，并且接受TAVR的患者1年内因心力衰竭住院率也较低。两项研究结果均支持：对于外科手术低危的患者，经股动脉TAVR或优于外科手术治疗。这也是临床试验首次得出TAVR优于外科手术的结论，为“来者不拒，全员TAVR”的目标，提供了强有力的循证医学证据。

目前尚有3项研究正在探索TAVR在无症状重度AS患者、射血分数降低的心力衰竭AS患者和严重二叶式AS患者中的应用。

1. 2 器械研发进展

爱德华生命科技公司的Sapien系列球扩式人工主动脉瓣和美敦力公司的Evolut自膨胀式人工主动脉瓣是目前全球应用最多的瓣膜，也是目前仅有的两种获得美国食品药品监督管理局批准的瓣膜。更多新的瓣膜设计在可回收定位，降低瓣周漏发生率，以及提高瓣膜耐用性等方面不断进行创新。

（1）可回收： 瓣膜到达主动脉根部开始释放时，收缩期受到左心室射血冲击，舒张期受到主动脉血流反向压力，加上心脏本身跳动，容易出现瓣膜移位，导致瓣膜脱落、瓣周漏、传导阻滞甚至心脏破裂。瓣膜释放时可以回收重新定位，可以极大地增加瓣膜释放的安全性，降低手术并发症发生率。目前国内外有多种瓣膜系统均可支持回收技术，包括美敦力的Evolut R瓣膜系统［10］，波士顿科学公司的Lotus edge瓣膜系统，国内上海微创的第二代主动脉瓣系统VitaFlow Ⅱ，以及杭州启明的第二代瓣膜系统Venus-A plus。其中VitaFlow Ⅱ瓣膜相比第一代瓣膜系统VitaFlow削弱了镍钛合金支架的支撑力强度，增加了支架顺应性，而Venus-A plus则通过增加输送系统的强度实现瓣膜的可回收［11］。

（2）减少瓣周漏：减少瓣周漏最常见的思路是在瓣膜支架底部使用柔性填充物填满瓣膜支架与自身瓣膜之间的缝隙。如爱德华生命科技的Sapien 3瓣膜支架底部覆盖有高分子织物裙边，相比其上一代瓣膜Sapien XT无裙边设计可以明显降低瓣周漏发病率［11］，其最新一代瓣膜Sapien 3 Ultra瓣膜相比Sapien 3瓣膜支架外围裙边面积向上扩大，增加了40%，降低TAVR术后瓣周漏发生率的效果更显著［12］；类似的，在新一代产品中选择增加裙边面积进一步减少瓣周漏的还有波士顿科学公司的Acurate系列瓣膜，最新一代瓣膜Acurate Neo 2相比Acurate Neo瓣膜支架外侧裙边面积也增加了近一倍［13］；波士顿科学公司的另一款瓣膜Lotus edge其支架外侧底部支架附着有自适应的密封条，亦可等同于裙边，从而降低瓣周漏发生率［14］；国内上海微创的VitaFlow系列瓣膜亦采用支架底部外侧裙边设计［15］。

（3）延长瓣膜使用寿命：目前解决瓣膜老化主要依靠在衰败的瓣膜中置入“瓣中瓣”。一方面“瓣中瓣”毕竟存在手术风险，且无法多次进行，另一方面延长瓣膜的使用寿命也是TAVR面向低危、年轻化患者必须要克服的障碍，因此，瓣膜的耐用性一直是TAVR器械研发的重点。传统的人工心脏瓣膜采用猪或者牛的心包作为生物瓣膜的材料，瓣膜使用寿命一般在10年左右。使用新型聚合物材料制作的瓣膜或可增加人工瓣膜的使用寿命，还可以实现低成本批量性生产。前景虽好，但早期的探索大多都以失败告终［16］，因为没有一款高分子材料瓣膜同时具备符合流体力学性能要求、血栓形成风险低、良好的血液相容性、耐用性高、抗钙化能力等条件［17］，直到近期xSIBS材料的出现。xSIBS是一种热固性聚合物，是此前临床应用的SIBS（苯乙烯-异丁烯-苯乙烯）的聚合物，其具有良好的血液相容性和抗钙化性，保留了SIBS的高血液相容性和生物稳定性特征，并且具有更高的强度和机械稳定性［18］。采用xSIBS材料的人工主动脉瓣Polynova，在瓣叶设计上采用零压差模式进一步降低瓣叶在心动周期中的疲劳效应，初步研究发现其在血流动力学上或优于现有生物组织瓣膜，血栓形成风险小，仅有瓣膜反流比例稍高，但亦在可接受范围内［17］。期待其进一步优化及长期耐用性测试结果。

2 AR 介入治疗进展

2. 1 AR流行病学

A R 也是退行性心脏瓣膜病中常见的类型。根据Framingham心脏研究［19］，在70～83岁人群中中重度AR的发病率为2.2%～2.3%。我国缺乏大规模基于人群的心脏瓣膜病流行病学研究。复旦大学附属中山医院单中心超声心动图回顾性分析（样本量近30万例患者）结果间接性地提示国内75岁以上人群AR的发病率较AS或更高，为2.85%［20］。

2. 2 器械研发及临床试验进展

退行性AR影像学特征以瓣膜增厚为主，钙化常常不明显，且常伴有主动脉瓣环扩张，因此给TAVR瓣膜的锚定带来挑战：D'Ancona等［21］报告了选用大尺寸Sapien XT瓣膜治疗AR的可能，在AR患者自体瓣膜无钙化的情况下，选择大尺寸的瓣膜并在瓣膜展开时进行充分球囊扩张，以增加瓣膜的径向支撑力，但由于瓣叶没有钙化，存在迟发性瓣膜移位的可能，往往会导致中重度的瓣周漏、三度房室传导阻滞，甚至心肌穿孔、急性心脏压塞。同时瓣膜尺寸过大，也存在自体瓣环破裂或者支架扩张不完全导致瓣膜功能不全的风险。与Sapien系列瓣膜相比，CoreValve可选用的尺寸更大，并且左心室流出道和升主动脉可提供瓣膜支架额外的锚定力，增加其稳定性。此外，自膨胀瓣膜依靠自身金属记忆性展开，与瓣环结构存在相互适应，自体瓣环破裂风险小，理论上更适合AR的介入治疗。Testa等［22］入组AS和AR患者使用CoreValve治疗，发现与AS患者相比，AR患者明显年轻［（73±10）岁比（82±6）岁，P=0.02］，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ/Ⅳ级比例更高（95%比73%，P=0.01），严重肺动脉高压的发生率更高［sPAP＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），31%比10%，P=0.007］；AR患者TAVR手术成功率较低（79%比96%，P=0.006），术后30 d AR患者全因死亡率较高（23%比5.9%，OR4.22，95%CI3.03～8.28，P＜0.001），心脏死亡率较高（15.3%比4%，OR4.01，95%CI2.40～7.66，P＜0.001）；术后1年AR的全因死亡率（31%比19%，HR2.1，95%CI1.50～4.41，P＜0.001）和心血管死亡率（19.2%比6.0%，HR3.1，95%CI2.09～8.22，P＜0.001）与AS相比均显著增高。故不推荐CoreValve瓣膜用于AR的治疗。

上述瓣膜均设计用于钙化主动脉瓣，故不适合AR。目前多款针对单纯AR患者的TAVR瓣膜被研发问世，这些瓣膜多通过特殊结构进行锚定，不依靠瓣膜的钙化，例如JenaValve公司的JenaValve瓣膜系统，美敦力公司Engager瓣膜系统以及苏州杰成公司的J-valve瓣膜系统。JenaValve瓣膜支架借助其特有的V形定位件和瓣膜支架本身锚定在自体瓣叶以及主动脉窦底［23］，因此无需自体瓣膜存在钙化，升主动脉扩张对瓣膜的锚定亦无影响。Seiffert等［23］对31例单纯高危AR患者使用JenaValve瓣膜，其中30例成功置入瓣膜，1例由于锚定失败需瓣中瓣，术后28例AR从中重度转为无或轻微，3例转为轻度，30 d和6个月时全因死亡率分别为12.9%和19.3%，NYHA心功能得到显著改善［23］。美敦力公司Engager瓣膜系统［24］以及苏州杰成的J-Valve瓣膜［23，25］同JenaValve瓣膜系统设计思路相似，借助支架外侧U形定位件固定于自体瓣叶及主动脉窦底部，定位件除了锚定功能以外，这些定位辅助装置将自体瓣叶包绕瓣膜支架也起到了减少瓣周漏的功能。目前，这些针对AR的第二代TAVR瓣膜已被证明安全有效，但这些瓣膜都通过心尖入路置入，可能会增加高危或无法手术的患者（尤其是左心室明显扩张或使用左心室辅助装置的患者）的手术风险。同时，由于它们的径向力较低，对于存在瓣膜钙化团块的AR患者可能不适用。

为了解决手术入路的问题，跟进了J-Valve的第二代经股动脉入路瓣膜系统的设计和研发，并于2019年报道了首次人体研究的结果，初步证实其外周血管入路模式的可行性［26］。未来期待更大样本、更长随访时间的临床试验进一步验证其安全性和远期疗效。

3 MR 介入治疗进展

退行性MR的发病率在过去30年中逐渐增多［27］。随着冠状动脉血运重建率的提高和风湿热发病率的降低，发达国家MR的病因已从风湿性和缺血性转变为以退行性疾病为主［28］。介入技术的发展与这种病因学上的转变是同步的，特别是近几年，二尖瓣介入治疗的理念和器械发展迅速。

经典的经导管二尖瓣缘对缘修复技术，其代表器械MitraClip（美国雅培公司）和术式，在欧美国家已经成为治疗MR的常规。虽然其临床试验以及真实世界研究中的长期疗效均不逊色于外科手术，但残余反流［29-30］、手术操作相对复杂及较长的学习曲线等不足仍值得注意［31］。最新一代MitraClip G4相比上一代MitraClip XTR，再次增加了夹臂长度（增加3 mm），并首次增加了夹臂的宽度（增加2 mm），以增加瓣叶的夹合面积。其思路近似一次性置入2枚夹子，而置入2枚夹子常用于残余分流的治疗［32］。2020年使用MitraClip G4治疗MR的小样本临床研究，对比MitraClip NTW/XTW，置入MitraClip G4患者术后残余分流比例有所减少，但超过半数（65.4%）的退行性MR患者仍需置入2枚夹子［33］。同时也观察到，G4延续的单臂控制技术提高了瓣叶夹合操控性，近半数（49.2%）患者在术中使用了该技术［33］。中国原创的缘对缘修复技术ValveClamp手术入路为经心尖小切口，V型夹臂可增加瓣叶捕捉面积，整个手术仅需在超声心动图引导下进行，手术的操控性能大大提升［34］，即使没有介入经验的心外科医师也可以在较短时间内掌握。2019年ValveClamp首次人体临床试验结果被报道：研究共入组12例中重度退行性MR患者，手术成功率100%，所有患者均只需置入1枚夹子，出院前MR≤2+，30 d内无患者死亡、卒中、出血等并发症发生［35］。

经导管腱索修复的治疗理念和缘对缘修复一样来自外科二尖瓣修复术式，通过经心尖小切口入路将人工二尖瓣腱索（聚四氟乙烯，ePTFE）固定于二尖瓣瓣叶及心尖，以此替代自体二尖瓣腱索，整个手术过程在超声心动图引导下完成，无需体外循环和心脏停搏，并可在心动周期中确定人工腱索的合适长度。代表器械如Neochord DS 1000系统（Neochord公司），该系统于2012年12月获得CE认证并在欧洲广泛使用。近期报道的一项欧洲的研究共纳入213例MR患者（中位年龄：68岁，EuroSCORE Ⅱ中位数：1.05%），所有患者均存在至少一处小叶脱垂而出现严重MR。主要终点包括手术成功、无死亡、卒中、再干预、严重MR复发、再住院和1年随访时NYHA分级降低。手术成功率为96.7%。术后1年时，总生存率为（98%±1%）。达到复合终点的患者占（84%±2.5%），其中对于那些有复杂疾病定义为前叶、双叶、近连合病变的患者，有/无小叶/环形钙化，达到复合终点的患者占（63.6%±8.4%）（P＜0.0001）［36］。其他经导管腱索修复装置包括Harpoon TSD-5（美国爱德华公司）［37］，以及中国原创经导管腱索修复系统MitralStitch（杭州德晋医疗科技有限公司）。MitralStitch设计独有可用于瓣叶定位的镍钛合金支架，可帮助实现对二尖瓣瓣叶的精准捕获，首次人体试验共入组10例患者，手术成功率100%，目前正在进行上市前临床试验［38］。

4 老年退行性心脏瓣膜病的介入一站式治疗

老年退行性心脏瓣膜病往往多发，对于患有退行性MR合并中重度TR的患者，在行介入治疗修复退行性MR的同时一站式干预中重度TR是否远期预后更好？2018年Besler等［39］报道了小样本的临床探索研究。该研究共入组61例退行性MR同时合并中重度TR患者，其中27例患者接受一站式治疗，即二尖瓣缘对缘修复（MitraClip）联合三尖瓣缘对缘修复（MitraClip），34例患者仅接受二尖瓣缘对缘修复（MitraClip）。18个月随访结果显示：两组患者术后MR反流面积无明显差异，但仅有接受一站式手术患者术后TR反流面积明显减少，且磁共振成像左、右心室舒张末期容积明显减少，心脏指数增加，NYHA心功能分级及6 min步行距离显著提高，不过两组死亡率没有明显差异［39］。虽然该研究纳入的样本量偏少以及随访时间不长，临床证据级别不高，但可以为多发老年退行性心脏瓣膜病患者的一站式治疗决策提供启发。

TR是右心室功能不全的公认指标。最近的研究表明，严重TR可能与严重AS患者（接受TAVR治疗）的死亡率增加相关［40-41］。一项纳入9项队列研究的荟萃分析显示，在接受TAVR治疗的27 614例严重AS患者中（6255例伴TR，21 359例无明显TR），显著的TR与较高的全因死亡率相关（OR2.26，95%CI1.45～3.52，P＜0.001）；所有亚组的全因死亡率差异均有统计学意义（术后30 d全因死亡率：OR2.05，95%CI1.20～3.49，P=0.009；中期全因死亡率：OR9.67，95%CI2.44～38.31，P=0.001；长期全因死亡率OR1.48，95%CI1.19～1.85，P＜0.001）［40］。因此，对于TAVR患者，如术前合并严重的TR，一站式处理TR与主动脉瓣疾病或可改善预后。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突