内皮功能障碍在脑白质病变中的作用机制

刘璇 冷慧层 尹榕

作者单位：1 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院神经内科，甘肃 兰州 730050

2 宁夏医科大学临床学院研究生院，宁夏 银川 750004

脑白质病变（WML）又称脑白质疏松（WMH）或脑白质高信号（WMHs），最初是由加拿大神经学家Hachinski 等[1]提出的一个影像学名词。影像学上表现为磁共振T2 加权或液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上的高信号[2]。WML 是脑小血管的缺血性改变，表现为星形胶质细胞增生，少突胶质细胞损伤以及髓鞘丢失[3]。因其发病隐匿，早期大多无法察觉。随着疾病进展，会引起精神、记忆、运动功能、认知障碍以及大脑皮层萎缩。WML 的严重程度可能代表了小血管的整体病变范围，从而影响脑梗死的预后[4]，引起血管性认知障碍（VCI）。目前WML的危险因素和发病机制尚不清楚，主流观点认为其由高血压或慢性低灌注引起的白质缺血所导致[5，6]，血管内皮功能障碍在其中发挥着重要作用。在实验模型中，慢性低灌注白质区域的主要微血管病理改变是内皮细胞损伤[7]。在人类WML 中，已报道了内皮标志物的表达降低以及血浆蛋白渗入小动脉壁引起白质损伤的证据[8，9]。

1 血管内皮

血管内皮是覆盖血管内表面的单层细胞，人体内的总面积约为350m2[10]。血管内皮能够通过产生多种因素调节血管张力、细胞粘附、血栓阻力、平滑肌细胞增殖和血管壁炎症。内皮是一种动态器官，是血液和脑组织之间的物理屏障，在控制血管功能方面具有多种关键作用，由于其发生功能障碍，在许多血管疾病的潜在机制中也发挥重要作用。血管内皮细胞被认为是血脑屏障（BBB）的核心组成部分[11]，也是血管内环境稳定的主要调节者，因为它们与循环细胞和血管壁中的平滑肌细胞相互作用[12]，调节脑血流（Cerebral blood flow，CBF），控制血浆渗透性，并影响血小板和白细胞的粘附和聚集。

2 血管内皮功能障碍在WML 中可能的作用机制

内皮细胞功能的改变是小血管病理生理变化发展的前奏，WML 的病理改变可能始于内皮功能障碍，有研究表明，人脑微血管内皮功能障碍的表现主要包括BBB 损伤、血管舒张受损、血管硬化、血管反应性受损、神经血管单元（NVU）结构及功能损伤等[13]。但上述过程中哪个占主导，哪些是可逆的，尚无定论。内皮功能障碍作为WML 的始动因素，对BBB、NVU 以及CBF 调节的正常生理功能产生严重不良影响，也可以促进脑白质病变的发展以及临床并发症的发生。

2.1 内皮功能障碍与血脑屏障损伤BBB 是一种有效防止有害物质和大分子进入大脑的屏障，主要由周细胞、内皮细胞、紧密连接蛋白、毛细血管基底膜及星形胶质细胞末端组成[13]。从结构上看，内皮细胞（CECs）是BBB 的核心组件，具有特定的功能[11]。内皮细胞紧密连接蛋白的破坏及功能障碍将破坏BBB 完整性，导致血液成分外渗，引起脑白质的弥漫性改变。一项澳大利亚的研究表明，与正常白质相比，内皮完整性的降低与WML 严重程度的升高独立相关，并且与WML 区域的内皮和BBB完整性显著降低有关[9]。一项磁共振成像研究发现，正常白质BBB 渗透性增加的区域是WML 易于形成的区域；此外，还发现在正常白质中以及WML区域边缘均发生病理性BBB 变化，提示WML 是一个弥漫性的病理过程[14]。Qin 等[15]观察到白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）通过周细胞中的NOTCH3/NF-κB 信号通路诱导其分泌MMP-9,从而加速血管内皮的损伤，引起BBB 通透性增加，促进血液成分向血管周围间隙渗漏。这一过程在WML 的发展中也起一定的促进作用，如血液中的纤维蛋白原通过损伤的BBB 后被裂解成纤维蛋白，激活小胶质细胞并募集周围的巨噬细胞，促进炎症反应[16]。此外，纤维蛋白原也可阻止少突胶质细胞前体细胞成熟从而抑制轴突的形成和修复，并进一步结合淀粉样蛋白β，阻断其清除并促进淀粉样蛋白β 斑块的形成和周细胞损伤[16]。这些过程都会导致WML 的加重。研究结果支持了BBB 功能障碍参与脑小血管病（SVD）相关的WML 发病机制的观点，内皮功能障碍在其中发挥了重要作用。鉴于BBB 是由内皮细胞组成的，血管炎症反应和内皮细胞的破坏会导致BBB 分解，增加其渗透性，并允许潜在的有害毒素和免疫细胞进入大脑。反过来，这一结果又会改变小血管的结构与功能，从而导致脑白质病变的形成。

2.2 内皮功能障碍与炎症反应炎症是抵抗有害物质入侵机体和维持体内稳态的有效防御机制。近年来，“炎症性”的概念引起了越来越多的关注。它是指机体中的慢性无菌性低等级炎症，并参与了各种与年龄相关的慢性疾病的发展[17]。研究表明血管炎症标记物与WML 之间有很大的相关性[18]。虽然目前的研究还无法确定炎症是WML 导致的还是由WML 继发的，但基础研究表明内皮功能障碍相关的炎症反应是参与小血管疾病发生发展的重要机制[18]。促炎细胞因子损害内皮细胞和BBB 的功能，并诱导粘附分子和招募白细胞的趋化因子的表达,导致炎症、内皮功能障碍和缺血损伤[19]，加速了WML 的发展。

内皮活化的特征是E 选择素、P 选择素、细胞内粘附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（Vascular cellular adhesion molecule-1，sVCAM-1）增加或重新表达[20]，可通过测量释放进入循环的这些生物标志物来评估内皮功能障碍。此外，在基于社区的人群中，较高的ICAM-1 水平与3年和6年后WML 和腔隙性梗死的进展相关[21]。粘附分子在激活时由内皮细胞表达，它们能够与循环中的白细胞相互作用[22]，作为白细胞-内皮细胞相互作用的结果，内皮细胞和白细胞（如单核细胞）都变得越来越活跃。因此，ICAM-1 似乎是腔隙性脑梗死和白质病变的一个重要标记物。另一个被广泛研究的炎症标记物是同型半胱氨酸，它被认为会诱导内皮损伤，是动脉粥样硬化的危险因素[23]。现有的研究表明，在与年龄相关的“缺血性”白质病理学中，与周围正常的白质相比，炎症是WML 的一个明显特征，其中微胶质激活增加与血脑屏障的改变可能具有促炎作用[24]。因此，炎症过程除了对慢性缺血和衰老有影响，还可能导致缺血性脑白质的病理损伤。

2.3 内皮功能损伤与神经血管单元功能障碍NVU由微血管（内皮细胞-基底膜基质-周细胞和星形胶质细胞末端）、星形胶质细胞、神经元及其轴突，以及其他可能调节“单元”功能的支持细胞组成[25]。NVU 各组分之间的信号通讯不仅确保CBF 的精细调节以满足代谢需要，而且在大脑发育、营养和修复以及BBB 功能中发挥重要作用[26]。上述细胞及功能成分的异常都可能在WML 的发展中起推动作用。星形胶质细胞作为神经元与脑血管之间的媒介，在神经血管单元中具有重要功能。神经元活动后，星形细胞向内皮细胞发出信号，增加局部血流并确保能量供应[26，27]。在生理和病理条件下，脑内皮和神经血管单元内星形胶质细胞之间的特定相互作用可以影响BBB[28]。Bailey 等[29]的研究还提供了胶质-内皮相互作用和BBB 泄漏发生改变的证据。功能异常的血管内皮会损伤星形胶质细胞末端并影响其正常功能。Rasmussen 等[27]发现星形胶质细胞足底的水通道蛋白4（Aquaporin4，AQP4）重新定位及功能异常，造成BBB 损伤而引起WML。AQP4 被用来评估星形胶质细胞的极性，而星形胶质细胞极性降低引起的BBB 功能障碍可能是WMH 的开始[30]。有证据表明，星形胶质细胞分泌的脑源性神经营养因子在脑白质缺血性损伤的恢复过程中促进少突胶质前体细胞成熟[31]。功能障碍的内皮细胞通过分泌内皮细胞释放因子，影响少突胶质细胞的存活，使其易于受损[32]。有研究在人类WML 的组织病理学模型中进一步证实，功能紊乱的内皮细胞可阻断少突胶质前体细胞的成熟，从而损害轴突髓鞘形成和髓鞘修复[27]。因此，CECs 不仅在结构上是BBB 的主要成分，而且在功能上也是NVU 活动的关键环节。NVU 的功能障碍可能是神经损伤和神经功能障碍的基础[33，34]。

2.4 内皮功能障碍与脑血流量受损内皮细胞已经成为血管稳态的关键调节剂，因为它不仅是屏障的重要组成部分，而且还作为一种血管活性信号传感器来调节和改变血管壁的功能，进而影响CBF。CBF 受损是内皮功能障碍的另一种表现[13]，也是导致WML 的一大危险因素。脑室周围区域的脑白质因缺乏侧枝循环，对脑血流动力学的改变及大脑低灌注特别敏感[35]，脑血流调节可能与脑血管反应性（Cerebrovascular reactivity，CVR）以及NO 介导的氧化应激相关。

2.4.1 与脑血管反应性相关的CBF 受损 CVR 是小动脉和毛细血管对神经元活动增加或代谢作出反应而扩张的能力[36]。随着年龄的增长和慢性高血压的出现，大脑血流量的自我调节能力会丧失，导致大脑小动脉的流速和搏动性增加，这些血液动力学变化将导致血脑屏障的大脑内皮损伤，并通过剪切应力的增加改变其通透性[37]。Wenzel 等[38]通过大鼠研究发现一种内皮H+受体GPR4，和内皮Gαq/11 蛋白介导了CO2/H+对小鼠CVR 的影响。研究表明，CVR 降低可能预示着正常出现的白质向白质高强度的发展[39]。有报道无症状的老年WML患者的CVR 较低，提示WML 与脑血管功能失调及脑血流受损相关[40]。轻度卒中伴WML 的患者脑白质中CVR 较低而血管搏动性较高[41]，提示与静息脑血流量减少相比，CVR 降低及血管搏动性增加可能与脑白质病变的关系更密切。

2.4.2 氧化应激对CBF 的影响 NO 对内皮有保护作用，并促进血液流动，特别是在小血管循环中[42]，血流量的自我调节依赖于内皮释放的NO。在正常情况下，内皮一氧化氮合酶产生的NO 扩散到下面的平滑肌，刺激可溶性鸟苷酸环化酶，导致循环GMP水平升高，随后平滑肌松弛和血管扩张[43]，进而调节脑血流量。内皮功能障碍时，激活血管内皮的氧化应激反应，抑制NO 的生成，并使其生物利用度降低，微循环的脑血流自我调节受损，从而促进脑组织中神经退行性改变[44]。氧化应激反应会进一步加速内皮损伤，血管内还原物质减少和氧化物质增加是内皮损伤的关键因素[45]。缺血后的周细胞收缩和死亡也是由氧化应激介导的[46]。相关研究发现周细胞会显著改变毛细血管直径，从而潜在地调节毛细血管水平的脑血流量[47]。CBF 调节受损导致的大脑微循环缺血，在WML 的形成中起重要作用。

3 结语

WML 是大脑微循环的缺血性改变，病程缓慢，发病隐匿，早期不易察觉。因其发病机制复杂，目前的研究对其病理与生理方面的了解仍不完全。根据现有的研究成果，内皮功能障碍在WML 的发病中起着重要作用，与血管内皮功能失调相关的BBB 损伤、NVU 结构破坏及功能障碍、氧化应激、CVR 受损等，共同促进了WMH 的形成。WML 是老年患者血管性认知功能障碍的主要病因，目前的观点认为小血管疾病是动态的全脑性疾病，WMH不仅是常规核磁成像上可见的病变，缺血性脑白质束的损伤也可能对远隔部位的正常脑白质区域的微结构产生影响。对WML 患者的早期发现及及时干预是减少临床不良预后的关键，因此对疾病发病机制的研究在未来可能对WML 的预防和治疗提供理论支持。