年龄相关性脑小血管病治疗的研究进展

李伟 刘银红

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变导致的一系列临床、影像和病理综合征。CSVD是脑卒中的常见原因，也是导致痴呆的最重要的血管因素[1]。目前，CSVD的防治主要借鉴大动脉粥样硬化型脑血管病，然而，两者的发病机制、病理生理过程并不完全相同。现有的卒中预防策略，尽管能减少CSVD患者脑卒中复发风险，但并不能有效阻止其认知和整体功能的进行性下降[2]。CSVD中以年龄相关性CSVD最常见[3]，故本文对近年来年龄相关性CSVD治疗领域的相关研究进行综述。

1 年龄相关性CSVD

因现有检查手段无法直接评估脑小血管管壁，CSVD的临床诊断依赖继发于CSVD相关脑组织损伤的影像学表现，包括脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMHs)、腔隙性脑梗死(lacunar cerebral infarction，LCI)、脑微出血(cerebral microbleeds，CMB)和扩大的血管周围间隙(perivascular space，PVS)[4]。

CSVD按病因可分为6大类：(1)年龄相关性小血管病，亦即小动脉硬化，其常见危险因素为年龄、高血压等；(2)散发性或遗传性脑淀粉样血管病；(3)其他遗传性小血管病；(4)炎症或免疫介导性小血管病；(5)静脉胶原化疾病；(6)其他CSVD。CSVD中以年龄相关性CSVD最为常见[3]。下文中年龄相关性CSVD均简称为CSVD。

2 相关治疗

2.1 控制血管病危险因素

2.1.1降血压治疗：高血压是CSVD最重要且可改变的危险因素。降血压治疗对大动脉脑血管病疗效确切，但其对CSVD的疗效尚不清楚。有观点认为过度降低血压可能会加重脑缺血，加剧WMHs和认知障碍，所以应适当放宽血压控制，以维持足够的脑血流量[5]。但纳入ACCORD-MIND等4项研究的荟萃分析结果显示，控制血压对WMHs进展具有保护作用，但对脑萎缩无影响[6]。2020年一项荟萃分析进一步显示，强化降血压治疗可以延缓WMHs进展，且其效果与降血压幅度呈正相关[7]。目前，专门针对CSVD的血压目标研究较少，关于CSVD患者血压最佳目标值尚未明确。SPS3研究将3020例LCI患者随机分为标准治疗组(收缩压130～149 mmHg)和强化治疗组(收缩压<130 mmHg)，结果发现两组间缺血性脑卒中(IS)发生率并没有明显差异(HR=0.84，95%CI0.66～1.09，P=0.19)，但强化治疗组出血性脑卒中发生率明显降低(HR=0.37，95%CI0.15～0.95，P=0.03)[8]。PRESERVE研究纳入70例经MRI证实的LCI合并WMHs且Fazekas评分≥2的非急性期重度CSVD患者，随机分为标准治疗组(收缩压130～140 mmHg)和强化治疗组(收缩压<125 mmHg)，使用动脉自旋标记MRI灌注成像技术测量脑血流量，结果发现两组间脑血流量没有显著差异[9]。强化降血压治疗并没有增加IS复发，其机制可能与脑血流自动调节曲线随血压下降重移有关。上述研究提示，CSVD患者强化降血压治疗可能是安全有效的，但目前尚缺乏降血压治疗对CMB、PVS或急性小皮层下梗死影响的研究，仍需前瞻性研究进一步证实。

2.1.2降脂治疗：目前还没有专门针对LCI的他汀类药物相关研究，但SPARCL研究的亚组分析显示，阿托伐他汀治疗可减少LCI患者的脑卒中复发率。他汀类药物对WMHs、认知功能的影响，研究结果不一。PROSPER研究发现，普伐他汀治疗并不能减缓WMHs进展[10]。而VITATOPS的研究结果显示，对于合并弥漫性WMHs的脑卒中患者，发病前使用他汀类药物可以减缓WMHs进展和执行功能的下降[11]。

2.2 疾病修正治疗CSVD的发病机制错综复杂，目前治疗的潜在靶点为改善血管内皮功能障碍、增加血管顺应性，降低氧化应激及改善微循环障碍等，主要治疗药物分别为西洛他唑、别嘌呤醇及丁基苯酞。

2.2.1西洛他唑：西洛他唑为磷酸二酯酶3抑制剂，除抑制血小板聚集外，还具有舒张血管、降低血压、改善内皮功能和抑制平滑肌细胞增生等功能，使其成为CSVD的潜在治疗方法。ECLIPse研究发现，在130例急性LCI患者，西洛他唑治疗组第90天时经颅多普勒测量的大脑中动脉和基底动脉血管搏动指数(PI)水平明显下降[12]，而动脉PI水平被认为与WMHs严重程度呈正相关，该研究进一步亚组分析显示，PI水平下降主要见于伴有轻度WMHs的LCI患者，提示早期干预的重要性[13]。

CSVD患者具有脑梗死和脑出血的双向性，因此，抗栓治疗时更需权衡出血风险。PICASSO研究是首个以脑出血高风险的IS患者为对象的随机对照研究，结果显示，虽然西洛他唑在总体人群未能减少脑出血发生，但亚组分析显示，在多发性CMB患者，西洛他唑与阿司匹林相比，脑出血量明显较少；同时，在轻、中度WMHs亚组患者，西洛他唑有减少脑卒中发生的趋势[14]。前述结果，有待进一步的随机对照试验证实。

在亚洲-太平洋地区以外，西洛他唑用于脑卒中的研究很少。小样本的LACI-1试验从英国爱丁堡和诺丁汉的脑卒中中心招募57例临床确诊的LCI患者，结果提示患者对西洛他唑具有良好的耐受性，且西洛他唑能改善患者的动脉僵硬度、减缓WMHs进展[15]。正在进行的LACI-2试验纳入400例LCI患者，旨在评估西洛他唑对LCI患者的脑卒中复发、认知以及CSVD的影像学标志物等的影响，CHALLENGE试验则旨在比较西洛他唑和阿司匹林对CSVD中WMHs体积变化的影响，期待能带来新的启示[16-17]。

2.2.2别嘌呤醇：别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶活性，通过减少超氧阴离子的产生而降低血清尿酸和氧化应激水平。在脑卒中患者，别嘌呤醇可以减少细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达[18]，降低PI，减缓颈动脉内膜中层厚度进展[19]，改善脑组织对一氧化氮的生物利用度[20]。但是，上述研究存在规模小、持续时间短、未评估脑血管疾病生物标志物进展或临床结局等局限性。XILO-FIST试验纳入464例IS患者，使用别嘌呤醇治疗2年时间，主要观察终点为WMHs进展与脑卒中复发，该研究目前仍在进行中[21]。

2.2.3丁基苯酞(DL-3-n-butylphthalide)：丁基苯酞是国内开发的Ⅰ类化学新药，主要作用机制为改善脑缺血区微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。动物实验表明，它具有改善血管生成、增加脑血流量和减轻认知缺陷的作用[22-23]。在双侧颈总动脉狭窄慢性脑缺血模型，丁基苯酞治疗可改善脑灌注及脑白质的完整性，减轻空间记忆功能障碍[24]。一项小型随机对照试验发现，在皮质下缺血性小血管病引起的血管性认知功能障碍患者，丁基苯酞治疗24周后，与安慰剂对照组比较，治疗组认知及整体功能可见明显改善[25]。

2.3 健康生活方式

2.3.1体力活动：视网膜微循环与脑循环具有共同的胚胎起源，其形态学及生理学特征也与脑循环类似，被认为是脑血管病的标志物。一项随机对照试验首次研究高强度间歇运动对视网膜微血管内皮功能的影响，研究纳入EXAMIN AGE队列中心血管风险增加的患者，结果显示短期高强度间歇运动能迅速改善视网膜微血管内皮功能，并分析认为心肺功能增强是内皮功能改善的关键因素[26]。另一项随机对照试验探索性分析运动对老年人WMHs进展的影响，结果表明，在65～75岁的社区居住女性，12个月每周两次的渐进式抗阻运动可以减缓WMHs的进展，并可能直接有助于步行速度的维持[27]。CSVD是导致皮层下缺血性血管认知障碍的关键因素，有研究显示，在轻度皮层下缺血性血管性认知障碍患者中，6个月每周3次的渐进式有氧训练能显著改善认知功能[28]。最近，一项对日本健康男性的观察性研究发现，每日行走步数与CSVD患病率之间存在着J形曲线关系，每天约8000～10 000步者WMHs及LCI风险降低[29]。上述研究，为运动治疗CSVD提供了初步证据。

2.3.2戒烟：吸烟是CSVD可干预的危险因素之一。Gons等[30]使用磁共振弥散张量成像评估脑白质结构，发现吸烟会影响脑白质微观结构的完整性，更为重要的是，该研究还发现上述改变可能为可逆性改变，戒烟后有可能恢复。另一项研究发现，吸烟与脑皮质厚度之间存在剂量依赖性负相关，发现戒烟后皮质厚度亦可一定程度恢复，但完全恢复需要较长时间[31]。一项纳入461例患者的横断面研究发现，吸烟与CSVD总体评分具有显著相关性，能增加LCI风险[32]。因此，应大力鼓励戒烟。

综上所述，健康的生活方式、控制心血管危险因素目前仍然是CSVD防治最有效的措施；疾病修正治疗相关研究尽管取得了一定进展，但仍然缺乏疗效确切的特异性治疗方法。多种因素参与CSVD发病，提示单一治疗可能难以取得理想疗效，充分认识并纠正危险因素、早期诊断及针对发病机制的不同环节进行多维度综合干预，是今后CSVD防治的一个方向。