CAR-T治疗失败后复发难治套细胞淋巴瘤多药联用治疗有效1例报告并文献复习

张迪 倪少波 邱迪 杨玉红 张立明

【摘要】目的：探讨信迪利单抗与泽布替尼、维妥拉克（Venetoclax）等多药联合对嵌合抗原体 T 细胞免疫方法（Chimeric An- tigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）治疗失败后复发难治套细胞淋巴瘤（mantlecellymphoma， MCL）的挽救治疗效果.方法：分析回顾性分析1例采用信迪利单抗与泽布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯达莫司汀多药联合应用治疗多次复发且 CAR-T 治疗失败的 MCL 患者的临床资料，观察疗效并复习相关文献。结果：患者经传统化疗及自体造血干细胞移植后复发，后经伊布替尼、来那度胺及传统化疗后效果不佳，改 CAR-T 治疗缓解后2个月内复发，改用信迪利单抗与泽布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯达莫司汀多药联合应用经4个月治疗后达部分缓解，不良反应少，仍在治疗中。结论：新药的出现与传统化疗相结合，信迪利单抗等多药联合使用对 CAR-T 治疗失败后复发难治 MCL 的挽救治疗中能显示出一定的临床疗效，并且患者不良反应在可控范围.。

【关键词】信迪利单抗;硼替唑咪;Venetoclax;套细胞淋巴瘤

【中图分类号】R733 R979.1【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）22-0204-02

套细胞淋巴瘤（mantlecellymphoma，MCL）是起源于淋巴瘤套区的B细胞淋巴瘤，其经典的细胞遗传学特征是11和14号染色体发生异位t（11;14）（q13;q32），导致细胞周期蛋白 Cyclin D1核内高表达，从而引发疾病。患者以老年男性为主，中位发病年龄约为60岁，男女比例为2～4∶1，其兼具有高度侵袭性和惰性淋巴瘤不可治愈性的特点。随着不断深入研究，对于MCL 的诊断标准及治疗原则日趋成熟。文章通过新药的多药联合使用对1例嵌合抗原体T细胞免疫方法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）治疗失败后复发难治 MCL的挽救治疗中取得一定成效，现报道如下。

1病例资料

患者男性，48岁，因“MCL 移植后多周期化疗复发”入院，患者2017年1月，行腹部CT发现回盲部肿物，行肠镜病理报告示回盲部B细胞淋巴瘤（结合形态及免疫组化结果符合套细胞淋巴瘤）。免疫组化单克隆抗体及癌基因检测： CD20（+），CD3（-），Ki-67（+，40%）， CD21（局灶+），bcl-2（+），CD10（-），MUM1（-）， c-Myc（+，20%）， CD5（+），CylinD1（+）。分别予以 Hyper-CVAD 及 R-（DA）ECOPH方案，6个月后行自体造血干细胞移植治疗，后行4个疗程利妥昔单抗（美罗华）免疫化疗并持续缓解。后因 PET-CT 提示有腹腔淋巴结中大考虑复发可能，2018年6月13日起予伊布替尼单药560mg/日靶向治疗。2019年9月复查肺部 CT 示纵膈内多发淋巴结肿大，加用来那度胺25 mg/日21天/疗程，免疫调节治疗。2020年1月因胸腔积液就诊本院，胸部CT 提示淋巴结肿大伴胸腔积液、腹部CT 提示腹腔淋巴结增大（如图 a），行胸水免疫分型示胸腔积液中检测到87.48%的异常表型淋巴细胞，结合临床病史可符合套细胞淋巴瘤。2个疗程的 R-（DA）ECOPH 方案治疗无明显好转。4月18日，6月23日予 CAR-T细胞治疗共2次治疗后，胸腔积液消失、纵膈及腹腔淋巴结明显缩小（如图b），但短期内再次胸壁肿物及纵膈淋巴结肿大，反复发热，体温38～39℃， PET-CT 提示淋巴结高 SUV 值，证实再次复发，8月5日起予泽布替尼片160 mgQD 口服抗肿瘤治疗，8月31日始改160 mg BID。2020年10月起胸水增加，胸壁肿物再次肿大（如图 c），11月24日始予泽布替尼160 mg BID联合Venetoclax（100 mg D1，200 mg D2，400 mg D3-28）口服抗肿瘤化疗。后继续予3个疗程泽布替尼160 mg BID +信迪利单抗200 mg D1+Venetoclax 400 mgD1-28挽救性化疗，纵膈淋巴结基本消失，但胸腔积液改善不明显，3月19日始于苯达莫司汀125 mg D1，2+硼替佐米针2.1mgD1，8月15日22方案化疗，及止吐、护胃对症处理。3月24日再次加用PD1（信迪利单抗）200 mg静滴免疫治疗后，现胸腔积液明显减少，纵膈淋巴结明显缩小（如图d）。

2讨论

MCL 是一种B细胞淋巴瘤的亚类，因其独特的生物学行为、病理学特点而广受关注。虽然初治患者具有较好的反应率，但容易复发，且多数患者在短期内复发或进展，中位生存期短。传统治疗面临挑战，新药的不断出现在一定程度上延长了复发难治 MCL患者的生存时间。而新药与其他药物之间的联合应用治疗复发难治MCL 已成为众多学者关注的焦点。

硼替佐米是一种新型蛋白体酶抑制剂，其可选择性作用于泛素蛋白酶体途径，从而抑制肿瘤增殖并促进其凋亡。其对于多发性骨髓瘤、MCL等多种肿瘤均具有较强的抗肿瘤活性。作为最早被批准用于治疗复发难治 MCL的新药，其不管是单药还是联合其他药物应用都表现出良好的治疗效果。硼替佐米单药的有效率在30-50%左右，其中位无进展生存期（progression-free survival，FPS）约6.5个月。此外，硼替唑咪在联合应用情况下治疗MCL，可以发挥出更好的效果。一项研究比较了硼替唑咪联合CHOP 与 CHOP 方案治疗复发难治 MCL的疗效，其总缓解率（overall response rate ， ORR）值為82.6%和47.8%，完全缓解（complete response，CR）率为34.8%和21.7%，中位总生存期（overall survival，OS）为35.6个月和11.8个月，从中可以看出硼替唑咪确实可提高复发难治性 MCL 的治疗效果[1-2]。

来那度胺作为新一代的免疫调节剂，其能通过抑制肿瘤坏死因子分泌α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、 IL-1、 IL-6的途径促使肿瘤细胞凋亡，现已有多项研究揭示来那度胺在治疗恶性淋巴瘤中有明显的抗肿瘤作用[3]。在一项单药来那度胺治疗复发难治性MCL 的研究中，其ORR 为28%，中位缓解持续时间（duration ofresponse，DOR）为16.6个月。而来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发难治性MCL 的 ORR 可达到56%，一年总生存率为70%[4]。

苯达莫司汀是兼具烷化剂功能和抗代谢功能的双功能氮芥衍生物，通过烷基化DNA，使其单链或双链发生纵横交联，干扰DNA合成和修复，从而发挥抗肿瘤细胞毒性的作用。

Richard I Fisher 等报道了29例苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治性 MCL 的 ORR 达89%， CR率为32%，中位PFS 为18个月。也有研究者报道[5]苯达莫司汀与利妥昔单抗、阿糖胞苷（R-BAC）联用治疗复发难治性 MCL，其ORR 为83%、中位 PFS 为10.1个月。

伊布替尼作为一种布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosinekinase，BTK）抑制剂可与通过抑制 BTK 阻断B细胞受体（B-cell receptor BCR）信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡。在复返难治性MCL患者中，伊布替尼疗效显著。Simon Rule 等汇总了370例伊布替尼治疗复发难治性 MCL 的 META分析中，其ORR值为66%（20%为完全缓解，46%为部分缓解），中位DOR、PFS 和 OS 分别为18.6、12.8和25.0个月。而在与利妥昔单抗联用治疗复发难治性 MCL患者中所表现出的疗效更加显著， ORR率可达88%。而泽布替尼相对于伊布替尼，其对BTK通路的选择性更强。在一项单药泽布替尼治疗复发难治性MCL 中，其ORR率达84%， CR率为68.6%，中位DOR 及中位 PFS 分别为19.5个月、22.1个月[6]。

信迪利单抗能够通过与程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）结合，阻断与 PD-L1和 PD-L2的相互作用，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性从而达到治疗肿瘤的目的。其在复发难治的霍奇金淋巴瘤中已表现出显著疗效[7]。虽然信迪利单抗在治疗非霍奇金淋巴瘤特别是复发难治性MCL 的相关研究报道甚少[8]。但有不少学者研究认为， MCL 患者效应细胞表达PD-1，T细胞与 MCL 患者细胞培养可诱导 Pd-L1表达，而BTK抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase PI3K）抑制剂等靶向治疗可降低其表达，说明了信迪利单抗在治疗套细胞淋巴瘤的可行性。

而该例患者在移植后复发的情况下，先后进行传统化疗、伊布替尼、 CAR-T治疗后多次复发下，最后选择应用信迪利单抗与泽布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯达莫司汀联合交替使用进行挽救治疗后取得一定疗效，虽然因治疗时间相对较短，远程疗效有待观察。但多药之间相互联用的挽救治疗有望改善终末期复发难治性 MCL的生存现状，为临床治疗提供新的思路。

参考文献

[1] 苏姣，许宏，史雪，等.硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗治疗套细胞淋巴瘤二例报告并文献复习[J].中华血液学杂志，2016，37（12）：1080-1081.

[2] 常智，李书苹，张亚瑞，等.硼替佐米联合氟达拉滨及环磷酰胺治疗复发难治性套细胞淋巴瘤完全缓解2例并文献复习[J].癌症进展，2017，7（15）：133-135.

[3] 樊文静，吴涛，白海.来那度胺在套细胞淋巴瘤中的研究及应用进展[J].临床血液学杂志，2018，31（1）：82-85.

[4] 刘锋，杜明珠，高飞，戴进前，杨锦才，宋艳萍.来那度胺联合利妥昔单抗及地塞米松方案治疗难治复发性套细胞淋巴瘤的临床疗效观察[J].现代肿瘤医学，2021，29（6）：1020-1023.

[5] McCulloch R，Visco C，Eyre TA，et al.EfficacyofR-BAC in relapsed，refractory mantle cell lymphoma post BTK inhibitor therapy.Br J Haematol.2020;189（4）：684-688.

[6] 陳凌云，宋永平.Venetoclax在血液肿瘤中的最新研究进展[J].中国实验血液学杂志，2020，28（4）：1419-1423

[7] 朱丹，李月阳，宋燕青，李艳娇.PD-1抑制剂信迪利单抗的临床研究进展[J].中国医院药学杂志，2020，40（1）：120-123.

[8] 何艳霞，闫俊，王佳其，王彦茹，张清媛，张悦.PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展[J].现代肿瘤医学，2018，26（20）：3318-3321.

（收稿日期：2021-06-06）