慢性肾脏病高磷血症治疗新靶点

谢文佳 熊明霞 综述 杨俊伟 审校

慢性肾脏病(CKD)已经成为危及人类健康的全球性公共卫生问题。世界CKD的患病率为8%～16%[1]，我国成年人CKD患病率为10.8%[2]。高磷血症是CKD常见的并发症之一。在正常人体中，膳食磷酸盐摄入和肾脏磷酸盐排泄以及骨骼和细胞外磷酸盐之间维持动态平衡；在CKD患者中，磷酸盐的排泄依赖成纤维细胞生长因子23(FGF-23)和甲状旁腺激素(PTH)等作用[3]。然而，当这些作用失衡时，则会发生磷酸盐水平升高，即高磷血症。高磷血症通常指血液中磷的水平>4.5 mg/dl(>1.46 mmol/L)。最近对肠道内磷酸盐吸收的研究进展表明，目前治疗方案的疗效可能会受到肠道内磷酸盐转运机制的病理生理变化的限制。CKD高磷血症甚至可以通过激素对骨代谢的失调而加重，并且高磷血症会加速肾功能的丧失。因此，适当的磷酸盐管理对CKD患者至关重要。

CKD高磷血症发病机制

磷酸盐代谢磷酸盐的代谢主要受肠道、肾脏和骨骼调控。小鼠的体内研究表明，高达50%的膳食磷酸盐依赖肠道钠的磷酸协同转运蛋白2b型(NaPi2b)[4]，提示NaPi2b可能是治疗高磷血症的重要靶点。Knöpfel等[5]同样在小鼠的肠道中发现在紧密连接的肠道中磷酸盐具有高度的渗透性，是磷酸盐被动吸收的主要途径。人体大约80%被肾小球滤过的磷酸盐在肾脏被重吸收：其中近端小管吸收60%～70%，远端小管吸收10%～20%[6]。在近端小管内，来自超滤液的磷酸盐通过近端小管上皮细胞转运是一个需要钠的能量依赖过程[7]。三种肾磷酸钠共转运蛋白NaPi2a、NaPi2c和Pit-2，均定位于近端肾小管细胞的顶端刷状缘上，利用钠沿其梯度向下运输的能量将磷酸盐从管腔滤液输送到细胞内[8]。人体内约85%的磷酸盐存在于骨骼和牙齿中，因此健康的骨骼在磷酸盐稳态中也起着关键作用[9]。FGF-23与CKD关系密切：高水平的FGF-23和磷酸盐与心血管疾病(CVD)和死亡率成正比[10]，并且高磷血症和FGF-23会相互作用，在大鼠初级成熟成骨细胞中，细胞外磷酸盐已被证明可增加FGF-23的生成，并增强1,25-(OH)2-D3对FGF-23生成的刺激作用[11]。

磷酸盐稳态的失调在肾功能正常的个体中，肾脏通过排泄多余的磷酸盐(3 700～6 100 mg/d)来维持体内的磷酸盐平衡。然而，随着肾小球滤过率(GFR)的降低，肾脏排泄磷酸盐的能力也会下降。在GFR<30 ml/(min·1.73 m2)之前，血清磷酸盐水平不会显著升高：血清FGF-23、PTH和磷酸盐水平升高引起肾小管重吸收代偿性减少；然而，对于CKD 4期或5期以及透析患者，肾脏不能排出肠道吸收的过量磷酸盐，因而时常发生高磷血症[12]。长期高磷血症会刺激骨骼释放FGF-23[13]尤其是FGF-23长期升高的CKD患者。上述结果表明FGF-23可能介导了高磷血症的毒性作用。在健康个体中，肠道对磷酸盐的被动和主动吸收、骨代谢和肾脏排泄共同调控磷酸盐的稳态[14]。由于尿毒症患者肾脏和骨骼在CKD的磷酸盐稳态中已基本不发挥作用，因此调节肠道对磷酸盐的吸收成为治疗高磷血症的首要目标。

CKD高磷血症的危害

高磷血症是CKD继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、血管及组织钙化的重要原因，与患者心血管疾病发生率、全因死亡率、生存率密切相关。高磷血症是CKD患者心血管疾病加速进展的独立危险因素[15]。在透析前以及透析的患者中，高磷血症与CVD相关的死亡风险比同龄人群高10～20倍[16]。最近，Hou等[17]进行了一项荟萃分析，20万例患者入组的观察性研究结果表明，血清磷酸盐水平最高或最低的患者与全因死亡率的风险增加 (39%)独立相关(危险风险=1.39；95%CI 1.31～1.47)。

高磷血症现有治疗方案

《中国慢性肾脏病矿物质及骨异常诊治指南》指出[18],控制高磷血症应从限制磷的摄入、充分透析或增加透析对磷的清除、合理使用磷结合剂以及有效控制继发性甲状旁腺功能亢进症四个方面改善钙磷代谢。Block等[19]对26 221例透析患者随访16个月，根据血钙、血磷、PTH平均水平将患者分为36种表型；结果显示，与血钙、血磷、PTH均达标的对照组患者(占患者总数20%)相比，其他表型的死亡风险增加15%～47%，终点事件(包括死亡和心血管住院)增加8%～55%；提示综合管理血钙、血磷和PTH水平，可将患者死亡风险降至最低。

限制膳食磷酸盐主要是减少高磷低蛋白质食物的摄入[20]。一般来说，植物性磷酸盐(如蔬菜)的生物利用度要比肉类低得多[21]，这可能是因为肠道吸收蛋白质比例和蔬菜磷酸盐的程度较低(<50%)。Aniteli等[22]评估了短期饮食中改变磷酸盐水平是否会影响肾脏切除大鼠的小肠不同区域的磷酸盐代谢：发现与低膳食磷酸盐组相比，高膳食磷酸盐组的血清磷酸盐、磷酸盐排泄、血清FGF-23和PTH均显著升高，而钙离子显著降低，空肠黏膜内NaPi2b和Pit-1/2表达减少。另外，口服磷酸盐结合剂也是治疗CKD患者高磷血症的主要方法。Schiavi等[23]使用腺嘌呤诱发尿毒症缺乏NaPi2b的野生型小鼠，发现缺乏NaPi2b的尿毒症小鼠的血清磷酸盐水平和FGF-23显著降低；用磷酸盐结合剂七聚碳酸酯处理的缺乏NaPi2b的小鼠进一步显示磷酸盐水平下降。该实验结果表明：抑制NaPi2b表达及使用磷结合剂对高磷血症的治疗有协同作用。对于维持性血液透析患者，每周行2或3次血液透析，1次血液透析只能清除800～1 000 mg磷酸盐，不能完全清除多余的磷酸盐。限磷饮食、使用磷酸盐结合剂以及充分透析是CKD高磷血症的基础治疗，但这对其管理是完全不够的。因此，新的治疗方法应运而生。

高磷血症治疗的新靶点

在临床实践中，尽管饮食和药物限制磷酸盐摄入，但仍有很多透析患者的血清磷酸盐水平居高不下。因此，指导建议和临床实践之间存在很大的差距。

抑制肾脏磷酸盐再吸收肾脏磷酸盐再吸收主要是由位于近端小管的NaPi2a (SLC34A1) 磷酸转运蛋白介导，抑制肾脏磷酸转运蛋白可降低早期CKD患者的磷酸盐负担[24]。目前已有公司开发了NaPi2a的抑制剂，正在进行临床前测试。PF-06869206抑制剂在正常小鼠和5/6肾切除的小鼠，均可降低血清磷酸盐水平，但是5/6肾切除的小鼠尿磷排泄率更高：在3h内，当剂量为300 mg/kg(50%有效剂量为21 mg/kg)时，尿磷排泄量从正常小鼠的14±1 nmol/min增至140±12 nmol/min；同时，血浆磷酸盐水平在1h后快速下降(20.6 mmol/L)， 3h后开始恢复，24h后恢复到相对正常的水平[25]。因此，抑制肾脏磷酸盐再吸收是一个可行的治疗选择，但仅限于有部分残存肾功能的CKD患者。

抑制肠道细胞旁磷酸盐被动吸收Tenapanor是钠/氢交换异构体3(NHE3)的小分子抑制剂，最初用于抑制肠道对钠的吸收[26]，其降磷作用机制为：抑制NHE3，一过性增加肠道细胞中的氢离子浓度，导致紧密连接蛋白构象变化，从而降低对细胞旁磷转运的通透性；而该效应对吸收其他离子(钠除外)或营养素无明显影响[27]。Tenapanor在随后的体内研究中发现，可减少肠道对磷酸盐的吸收以及减少磷尿[28]。当Tenapanor用于血液透析患者时，与安慰剂相比，血清磷酸盐和FGF-23的增加均以剂量依赖的方式被阻止[29]。但关于Tenapanor与磷酸盐结合剂联合使用时是否有协同作用仍需进一步研究。

抑制肠道磷酸盐主动吸收

ASP3325 ASP3325是一种新型的小分子NaPi2b特异性抑制剂。在腺嘌呤诱导的肾衰竭大鼠模型和正常大鼠高磷酸盐饮食中，ASP3325可以安全有效地降低血清磷酸盐水平。然而，Larsson等[30]最近进行的一项临床试验未能证明ASP3325可以改变健康人的尿液或粪便中的磷酸盐排泄，或降低CKD患者的血清磷酸盐水平。但同时发现在不同的大鼠模型中，高磷血症显著缓解[4]。

烟酰胺 烟酰胺是一种水溶性维生素，同时也是NaPi2b抑制剂。Sabbagh等[4]喂食野生型和NaPi2b基因敲除的小鼠低磷酸盐食物7d，随后给予磷酸盐，野生型小鼠的血清磷酸盐浓度明显升高；相反，缺乏NaPi2b的小鼠只观察到血清磷酸盐水平中度升高；同时，野生型小鼠的高磷血症可以通过烟酰胺预处理来缓解，而对于NaPi2b基因敲除的小鼠烟酰胺预处理没有效果。以上结果表明，烟酰胺可以通过作用于NaPi2b来治疗高磷血症。烟酰胺可能用于治疗CKD患者的高磷血症。

已经有不少学者在透析前患者中进行了临床研究，观察烟酰胺单一用药或与磷酸盐结合剂联合使用的疗效。COMBINE[31]是一项随机、安慰剂对照试验，在12个月的时间里对205例CKD 3b/4期的患者评估了烟酰胺(750 mg,2次/d)、碳酸镧(1 000 mg，3次/d)或两者联合的效果；观察发现，与安慰剂组相比，两种药物(单独或联合)均未显著降低血清磷酸盐或FGF-23水平。以上结果表明，烟酰胺作为单一疗法或与磷酸盐结合剂联合使用对透析前患者的矿物质和骨病疗效有限。

Takahashi等[32]首先报道了烟酰胺对血液透析患者的降磷作用。在NICOREN试验中，Lenglet等[33]将100例血液透析患者随机分为两组，一组使用开放标签口服烟酰胺(0.5～2 g/d)，另一组使用开放标签盐酸司维拉姆(3.2～9.6 g/d)，持续观察24周，结果发现烟酰胺和盐酸司维拉姆均可在第24周显著降低血清磷酸盐水平。另外，在接受血液透析的儿童中进行了为期6个月的临床试验，评估了烟酰胺(100 mg，2～3次/d)单独或联合磷酸盐结合剂对血液透析患者的影响，结果发现联合治疗组血清磷酸盐从基线的6.9±1.6 mg/dl下降到第6个月的5.1±0.9 mg/dl(P<0.000 1)，且仅接受磷酸盐结合剂组血清磷酸盐水平有统计学意义的升高(基线7.7±1.9 mg/dl；第6个月8.1±1.4 mg/dl;P<0.000 1；组间比较，P=0.001)[34]。综上所述，口服磷酸盐结合剂联合低剂量的烟酰胺(如500 mg/d)可能是改善透析患者高磷血症的有效治疗手段。

小结：肠道对磷酸盐的吸收包括主动转运和被动运输，充分理解磷酸盐转运的分子机制及其调控有助于新的降磷药物的开发，进一步的研究有望为新型降磷药物在CKD合并高磷血症的治疗中提供更加有力的证据。