难治性胃食管反流病的治疗研究进展

赵小玲，郑吉敏

1华北理工大学研究生学院，河北唐山063210；2河北省人民医院

胃食管反流病(GERD)是一种常见的消化系统疾病，主要临床表现为烧心或反流。质子泵抑制剂(PPI)是治疗GERD的一线药物，但约有30%的GERD患者对PPI标准剂量治疗反应欠佳，为难治性胃食管反流病(rGERD)。目前对rGERD尚无统一定义，我国胃食管反流病共识意见[1]将其定义为采用双倍剂量PPI治疗8～12周后，症状无明显改善者。目前rGERD的治疗措施主要包括不良的生活方式及饮食结构的改变、药物治疗、内镜治疗、手术治疗、中医针灸治疗及其他治疗等。现就近年来rGERD治疗方法的研究进展作一综述。

1 生活方式及饮食习惯的改变

不良的生活方式及饮食习惯可加重GERD的症状，影响治疗效果。国内一项多中心研究显示，进食过快、过饱食、穿紧身衣或腰带、吸烟、超重、饭后平躺、吃辛辣刺激食物是GERD的危险因素，且完全改变不良习惯的患者获得实质性治疗效果的比例(264/464，56.9%)高于部分改变或未改变不良习惯的患者(62/235，26.4%)[2]。Tariq等[3]发现，经常小口饮水可明显缓解GERD导致的慢性咳嗽。减重、戒烟、戒酒、睡前2 h避免进食、避免可引起反流的食物(巧克力、辛辣食物)等也是GERD的有效干预措施。改变不良的生活方式及饮食结构是GERD的基础治疗方式，有助于rGERD症状改善。

2 药物治疗

2.1 抑酸药物

2.1.1 PPI与H2受体拮抗剂(H2RA) PPI与H2RA是常见的抑酸药物，其中PPI的抑酸效果更为显著，是治疗GERD的首选药物。PPI可抑制质子泵的H+/K+转运机制，从而阻断了胃酸分泌的最终环节。多数PPI主要通过CYP2C19代谢。基于CYP2C19基因型的个体化PPI给药方案可能是克服抑制胃酸分泌不足的有效治疗策略，但是这种方法治疗费用高，而且基因多态性检测的实施具有一定困难。夜间酸突破是指在每日2次服用PPI治疗期间，夜间至少连续1 h胃内pH<4。研究证实，睡前增加H2RA可减少夜间酸突破，但有学者认为有夜间酸突破与无夜间酸突破的患者夜间食管酸暴露和夜间症状的频率及持续时间相似[4]。夜间酸突破与夜间反流症状的关系仍需进一步探讨。

2.1.2 钾离子竞争型酸阻滞剂(P-CABs) P-CABs属于新一类抑酸剂，其不依赖于酸的激活，可以迅速升高胃内pH值，较PPI起效更快。目前研究较多的为伏诺拉生，它主要经CYP3A4代谢，在治疗rGERD中表现较好。Shinozaki等[5]的研究显示，应用伏诺拉生10 mg/d 4周后,rGERD患者的症状显著改善。Hoshino等[6]发现，PPI治疗失败的反流性食管炎患者经伏诺拉生初次治疗后第4周食管反流病症状频率量表评分明显低于用药前。伏诺拉生的应用可能实现rGERD的完全缓解。有学者发现症状消失并于维持期停止服用伏诺拉生的rGERD患者中，30%的患者停药24周后无症状复发[7]。伏诺拉生具有强大的抑酸效应与持续时间，克服了传统抑酸药物的局限性，夜间症状难以控制及PPI抵抗的GERD患者可改用P-CABs治疗。

2.2 抗反流药物 一过性食管下括约肌松弛在GERD的发病中起重要作用，抗反流药物主要通过影响食管括约肌松弛而减轻rGERD患者反流症状。巴氯芬是一种γ-氨基丁酸B型受体激动剂，在中枢和外周都能抑制一过性食管下括约肌松弛的迷走神经通路，但常出现头晕、嗜睡、乏力等神经系统不良反应，且有研究[8]显示巴氯芬可减少继发性蠕动的频率，限制了该药物的临床应用;其他同类药物(阿巴氯芬、AZD3355)因临床疗效较差，已停止开发。近期有研究显示，ONO-8539在不改变食管下括约肌平均静息压的情况下，使健康男性志愿者的一过性食管下括约肌松弛次数减少了20%[9]。ONO-8539可能成为GERD患者的一种新选择。

2.3 促动力药 常见促动力药物有多潘立酮、伊托必利、莫沙必利等，此类药物可通过不同机制改善胃食管反流症状，主要包括增强食管蠕动、胃排空、增加食管下括约肌压力等。阿考替胺是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。有研究显示，阿考替胺与PPI或伏诺拉生联用治疗rGERD，与添加安慰剂组相比，治疗效果显著改善[10]。普鲁卡必利是高效选择性5-羟色胺4受体激动剂，该药目前主要用于慢性便秘的治疗。最近，普鲁卡必利已被证实可减少食管酸暴露，加速胃排空，同时还可增强无效食管运动患者的原发性蠕动[11]。促动力药物有助于缓解反流症状，可作为rGERD的辅助用药。

2.4 黏膜保护剂 瑞巴派特可促进前列腺素合成、表皮生长因子及其受体的表达，增加胃黏膜血流量及胃黏液分泌，还可清除羟基自由基、抑制免疫炎症反应。Gweon等[12]在GERD大鼠模型研究中发现，PPI联合瑞巴派特组黏膜糜烂面积、上皮厚度、白细胞浸润均低于对照组，而紧密链接蛋白表达明显高于对照组。但有学者[13]指出，瑞巴派特改善难治性非糜烂性反流病(NERD)症状并不优于安慰剂。因此，该药物治疗rGERD的确切效果仍需进一步证实。Esoxx是一种透明质酸和硫酸软骨素的混合制剂，可在受损黏膜处起到局部屏障的作用。Savarino等[14]证实Esoxx联合PPI组在改善NERD症状、提高患者生活质量方面明显优于PPI+安慰剂组。核因子E2相关因子(Nrf2)可增强食管黏膜屏障、抗氧化应激、减轻炎症反应。林燕芳等[15]通过GERD大鼠模型研究发现，miR-144抑制剂可通过增加Nrf2的表达，使氧化应激相关指标(CD68、iNOS)及黏膜屏障相关指标(MMP3、MMP9)表达明显下降，从而减轻反流性食管炎。海藻酸盐是一种中性的多糖类聚合物，可以覆盖食管管腔的黏膜表面，有效抑制酸袋。研究发现，rGERD患者在服用PPI的基础上按需服用海藻酸盐，反流症状可明显改善[16]。rGERD患者可在PPI基础上，联用胃黏膜保护剂以减轻反流症状及食管病变。

2.5 神经调节剂 神经调节剂对合并食管高敏感及有功能性食管疾病的患者可能有帮助。最常用的神经调节剂为三环类抗抑郁药物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。西酞普兰已被证实可降低食管内脏高敏感[17]。有学者[18]发现,艾司奥美拉唑联合氟哌噻吨美利曲辛治疗rGERD较单独使用艾司奥美拉唑更加有效，且可显著改善患者的心理状态。目前,神经调节剂治疗rGERD的远期疗效仍需进一步探究。

2.6 胆汁酸螯合剂(BASs) BASs是一种碱性阴离子交换树脂，难溶于水，不易被消化酶破坏，能与胆汁酸结合，阻止胆汁酸的肝肠循环，使肝细胞内胆固醇不断被转化为胆汁酸，是一类安全有效的降低血浆TC和LDL-C的药物，同时也可用于糖尿病的治疗。最近一项随机对照研究显示，IW-3718(一种新型的BASs)可明显缓解rGERD的烧心症状及反流频率，未发生与药物相关的严重不良事件[19]。IW-3718可能成为rGERD患者的治疗新选择。

3 内镜治疗

3.1 内镜下注射及Stretta射频 内镜下注射治疗根据所注射材料不同，主要分为Enteryx、Gatekeeper、Plexiglas、Durasphere。其中Enteryx与Gatekeeper因严重并发症已被禁用，Plexiglas与Durasphere的安全性仍有待进一步评估。Kalapala等[20]发现rGERD患者在Stretta射频术后3个月症状明显改善，60%的患者停止了PPI治疗，生活质量满意程度由基线的20%提高到了80%。对于不愿终身使用PPI治疗且不愿或不能行外科手术治疗的rGERD患者，可选择Stretta射频治疗。

3.2 经口内镜下贲门缩窄术 经口内镜下贲门缩窄术不仅可以显著改善rGERD患者的消化道症状，还可以降低食管外症状的发生率[21]，目前该术式的远期治疗效果仍需进一步证实。

3.3 抗反流黏膜切除术 抗反流黏膜切除术是一种主要通过内镜下黏膜切除术或内镜黏膜下剥离术来完成的内镜下治疗rGERD的手术方式。魏舒纯等[22]对6例rGERD患者行抗反流黏膜切除术，术后第6个月患者反流症状明显好转，4例患者停止服用PPI，胃食管反流病问卷评分、胃食管阀瓣分级、DeMeester评分和酸暴露时间较术前均降低。透明帽辅助内镜下黏膜切除与内镜下黏膜套扎切除术的短期安全性及有效性已得到证实[23]。Monino等[24]为rGERD患者行内镜下黏膜套扎切除术，术后一年症状无复发，无手术并发症。但目前仍缺乏大样本临床研究评估抗反流黏膜切除术对rGERD的确切疗效。

3.4 经口无切口胃底折叠术(TIF) TIF是在内镜下于胃食管连接处远端重建抗反流阀瓣，与传统方式相比，治疗GERD疗效更好、安全且术后效果持久，尤其是对于rGERD患者。一项纳入了1 475例患者的荟萃分析[25]显示，TIF成功率为99%，不良事件发生率为2%，89%的患者术后停止PPI治疗。但Richter等[26]认为，虽然与Nissen胃底折叠术或PPI治疗相比，TIF更有可能改善GERD患者的生活质量，但可能与较短的随访时间有关，所以不推荐它作为PPI或Nissen胃底折叠术治疗GERD的长期替代方案。TIF的远期疗效仍待进一步验证。

4 手术治疗

4.1 抗反流手术 2019年《中国胃食管反流病多学科诊疗共识》[27]建议，对于症状持续、药物无法充分控制、有并发症和生活质量低下的GERD患者可考虑手术治疗。腹腔镜抗反流手术主要是通过胃底折叠术来加强抗反流屏障，从而减轻反流相关症状。根据胃底包裹食管的程度和方向不同，可分为Nissen胃底折叠术、Toupet胃底折叠术等。腹腔镜胃底折叠术治疗GERD效果明显，且远期疗效值得肯定。但目前因外科胃底折叠术的侵入性、手术风险和胃食管交界处的永久性解剖改变等，导致国内行抗反流手术较少。

4.2 磁环植入括约肌强化术 该术式通过外科手术将金属丝串起的磁珠放置于食管下括约肌周围，从而增加食管下括约肌的压力，其安全性及有效性已得到证实[28]。磁环植入括约肌强化术与胃底折叠术相比，具有可门诊实施、手术完全可逆、不良反应小等优势，或将成为rGERD患者的重要选择。

4.3 食管下括约肌电刺激治疗 食管下括约肌电刺激治疗是指在腹腔镜下将一对电极植入食管下括约肌肌层，通过电刺激的方式提高食管下括约肌压力，减少反流。食管下括约肌刺激可显著减少食管酸暴露和抑酸药物用量，明显改善rGERD患者的症状和生活质量评分，其近期安全性较抗反流手术具有优势[29]，但远期疗效仍待明确。

5 中医针灸治疗

在中医理论中，GERD的发病机制是酸的“错位”，而不是酸过量。西医治疗GERD可分为抑酸、抗反流两方面，抑酸只是减少了反流物中酸的浓度，使酸反流变成了弱酸反流，对反流本身没有影响[30]，而rGERD以弱酸反流、非酸反流为主[31]，因此抗反流治疗变得尤为重要。目前西药中缺乏具有较好有效性及安全性的抗反流药物，而部分研究证实针灸可加强抗反流屏障，在rGERD的治疗中取得了较好的效果。陈宏达等[32]研究发现，电针刺激“足三里”能够减少食管括约肌松弛及其合并反流的发生。经皮电刺激是一种非侵入性、无针的方法，通过表面电极将电刺激传递到穴位。研究发现，经皮电刺激联合深呼吸训练可提高食管下括约肌压力、减少酸反流，有效改善rGERD患者的反流症状[33]。

6 其他治疗

对所有PPI治疗失败的患者，均应评估患者服药的依从性。国内一项rGERD流行病学调查研究显示，治疗依从性差(未定时、定量服药)是影响PPI治疗效果的独立危险因素[34]。长期膈肌生物反馈训练(DBT)可增强抗反流屏障，减少GERD患者抑酸药物的使用。有学者[35]研究显示，GERD患者应用DBT与雷贝拉唑联合治疗8周后，膈肌脚张力及胃食管连接处压力显著升高，食管下括约肌压力无明显变化，但呈上升趋势，而单独使用雷贝拉唑组上述指标均无明显变化；DBT+雷贝拉唑组治疗6个月后停止抑酸药物治疗的患者达82.3%(14/17)，而雷贝拉唑组仅为6.2%(1/16)。该结果表明，rGERD患者可应用DBT作为一种非药物维持治疗。

综上所述，rGERD的治疗仍以药物治疗为主，P-CABs的应用提高了此类疾病的治疗效果。内镜治疗是药物治疗效果欠佳、不愿手术或存在手术禁忌证患者的重要选择，但仍需大量临床研究进一步评估内镜下治疗rGERD的远期疗效。随着外科技术的发展，手术治疗有望更多地应用于rGERD。为rGERD患者制定治疗方案时，应全面评估患者的症状特点、严重程度、食管动力、反流特征、心理状态、一般情况等，运用个体化、多学科的治疗方法。