脂质代谢异常在结直肠癌发病中的作用及其相关治疗应用研究进展

邵郑福，丁佩剑

承德医学院附属医院，河北承德067000

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率近年来呈明显上升趋势[1]。脂质是细胞生命活动中重要的活性分子，在肿瘤细胞中通过脂质代谢合成细胞生长必需的膜脂和信号分子，且侵袭性强的肿瘤组织携带更多有关脂肪酸合成、摄取和氧化的相关突变基因[2]。现有证据表明，恶性肿瘤的转移和分型与硬脂酰辅酶A去饱酶1(SCD-1)表达存在一定联系。SCD-1、ATP结合亚家族成员、长链酰基辅酶A合成酶和1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酰基转移酶α等的过表达与Ⅱ期结肠癌的复发风险增加和预后差密切相关[3]；研究者还认为，单不饱和脂肪酸的内源性合成增加可能对结直肠癌的治疗及预后产生负面影响，提示SCD-1有望成为抗肿瘤治疗的靶点之一[4]。本文现就脂质代谢异常在结直肠癌发病中的作用及在结肠癌治疗的应用相关文献进行综述。

1 脂质代谢异常在结直肠癌发病中的作用

1.1 脂肪酸代谢异常在结直肠癌发病中的作用 高水平的脂肪酸代谢活动是肿瘤细胞最异常的代谢改变之一。在结直肠癌细胞中，脂肪酸的从头合成占肿瘤细胞脂肪酸合成的90%。肿瘤细胞也可以通过脂肪分解途径获得脂肪酸，这有助于细胞生存和维持其侵袭性。一些长链脂肪酸具有促肿瘤活性的作用。如亚油酸通过激活氮氧甲烷诱导大鼠结肠癌模型中晚期糖基化终产物受体和高迁移率基团boxfi1，促进结肠癌的发生和转移[5];亚油酸也能抑制癌细胞的增殖并诱导肿瘤细胞静止[6]。花生四烯酸可通过诱导干细胞和促进上皮-间质转化提高结肠癌细胞的转移潜能[7,8]。现已明确，柠檬酸裂解酶(ACLY)可催化柠檬酸转化为草酰乙酸和乙酰CoA，促进细胞内脂肪酸的合成，增加酶的水平，继而促进代谢活动，这在肿瘤的发病中有重要意义[11]。有研究表明，结直肠癌组织中ACLY的过度激活与其晚期进展及淋巴结转移有关[12]。

研究报道，饮食摄入的ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)与降低结直肠癌的风险有关，可能是通过抗氧化和减少炎症因子水平实现的，提示PUFAs通过调节全身炎症状态来降低大肠癌的风险[13]。与ω-3 PUFAs不同，ω-6 PUFAs被描述为刺激结直肠癌细胞生长[14]。一项基于人群的前瞻性研究表明，ω-3 PUFAs的摄入量与近端结肠发生肿瘤的风险呈负相关，而与远端结肠和直肠无关，但ω-6 PUFAs不会增加结直肠癌的风险[15]。Lu等[16]发现，低浓度ω-6 PUFAs(100～200 mmol/L)对高分化和未分化的结直肠癌细胞均有促进增殖的作用；当使用更高剂量(300 mmol/L)时，ω-6 PUFAs通过改变细胞膜成分对结直肠癌细胞产生抑制作用，这种改变取决于细胞分化状态。因此，饮食补充ω-3 PUFAs可能在结直肠癌化疗或放疗预防中发挥重要作用，而ω-6 PUFAs的作用目前尚不明确。

1.2 甘油三酯(TG)代谢异常在结直肠癌发病中的作用 TG水解途径包括至少三种酶和许多调节蛋白，最终生成甘油及脂肪酸[17]。其中，脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)可将TG转化为甘油二酯和脂肪酸，这是TG分解的第一步。血清或血浆总TG水平与结直肠癌发病也有着一定相关性。

1.2.1 ATGL与结直肠癌发病 一些研究表明，ATGL在前列腺癌、结肠癌、肝癌和非小细胞肺癌中起着癌基因的作用。尤其是结直肠癌中，ATGL表达减少，可改变TG的分解代谢和AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信号转导，导致细胞凋亡[18]。最近对结肠癌的研究表明，通过对CRISPR/Cas9介导的ATGL进行敲除，肿瘤细胞增殖、肿瘤生长加快[19]。另外，还有研究探讨了ATGL的协同调节因子特别是CGI-58和G0S2在恶性肿瘤中的作用，结果证实CGI-58的丢失增加了结肠癌和前列腺癌的发病率[20]。

1.2.2 血清或血浆TG与结直肠癌发病 有学者表明，血清或血浆TG水平升高与结肠腺瘤和直肠腺瘤的风险增加有关[21]。然而，其他研究并没有证明血清或血浆TG与大肠癌风险之间存在联系[22]。一项荟萃分析表明，以上研究人群在大肠癌风险方面存在显著差异，这可能是由于环境因素差异引起[23]。快速蒸发电离质谱法显像显示，大肠癌组织中TG的浓度明显低于良性腺瘤，然而，大肠癌中TG浓度仍明显高于正常组织。在另一项研究中，直肠癌患者的血清TG显著增加[24]，但该研究样本量相对较小，结论有待验证。

1.3 胆固醇代谢异常在结直肠癌发病中的作用 结直肠癌与高血清胆固醇水平之间有着一定联系，但一个重要的混杂因素是，晚期结直肠癌可导致血清胆固醇水平降低，这也许可以解释一些早期研究中大肠癌与血清胆固醇呈负相关。随后对腺瘤和原位癌的研究以及对大肠癌患者的一系列测量结果证实，血清胆固醇是大肠癌发生的促进因素。胆固醇代谢改变可能是炎症反应和炎症细胞因子水平改变的结果，或导致炎症反应和炎症细胞因子水平改变，从而影响大肠癌细胞的增殖和凋亡。

脂筏是细胞膜上的微结构域，其富含高胆固醇，与细胞膜其他部分严格分隔。有研究表明，脂筏参与细胞恶变初始阶段以及肿瘤的生长和转移[25]。细胞表面存在死亡受体，其一旦被激活，会触发凋亡信号转导。肿瘤细胞通过调节脂筏的胆固醇组成从而破坏死亡受体的折叠和功能，从而达到干扰凋亡信号转导、避免细胞凋亡的目的。Rac蛋白激酶(AKT)是一种介导细胞存活和生长的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。AKT与脂筏密切相关，细胞膜胆固醇含量变化可通过AKT信号调节影响肿瘤细胞增殖。

最近研究表明，在前列腺肿瘤细胞中，细胞膜胆固醇含量降低导致脂筏重排，对AKT有强烈影响。胆固醇驱动的脂筏破坏的特征是AKT信号下调，从而降低对细胞凋亡的抑制[26]。此外，细胞周期似乎对细胞内胆固醇敏感。他汀类药物抑制胆固醇合成，导致乳腺癌细胞周期在G1期停滞，甾醇调节元件结合蛋白(SREBP)途径激活，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27增加。抑制乳腺癌细胞胆固醇生物合成的抗肿瘤作用还与抑制有丝分裂原活化蛋白激酶途径、显著降低核因子κB和激活因子AP-1的DNA结合活性有关。

1.4 鞘脂代谢异常在结直肠癌发病中的作用 鞘脂代谢产生神经酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇(S1P)等产物，在细胞中参与其生长、分化、衰老和细胞程序性死亡等许多重要的信号转导过程。越来越多的证据表明，包括大肠癌在内的许多恶性肿瘤都有鞘脂及其代谢酶的改变[27]。鞘氨醇激酶(SPHK)是一种进化保守的脂类激酶，具有两种哺乳动物亚型SPHK1和SPHK2，催化鞘氨醇和二氢鞘氨醇磷酸化，分别形成S1P和1-磷酸二氢鞘氨醇。细胞内S1P与鞘氨醇和神经酰胺之间的动态平衡以及对相反信号通路的调节是决定肿瘤细胞生存或死亡的重要因素[28]。S1P在结直肠肿瘤的发生发展中起着重要作用，但其在结直肠癌转移中的作用尚不清楚。FTY-720是S1P受体激动剂，也是鞘氨醇激酶的底物，在多个临床前研究中已证明其抗癌特性[29]。然而，目前尚不清楚血鞘脂水平是否对大肠癌分期评估有帮助。

1.5 载脂蛋白异常在结直肠癌发病中的作用 载脂蛋白被报道广泛参与肿瘤的发生、发展和治疗过程[30]。一些研究表明，载脂蛋白可通过促进细胞增殖和侵袭、增强抗肿瘤免疫或药物传递等参与致癌作用[31]。载脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)主要在肝脏和小肠合成，是HDL-C的主要组成部分。在大肠癌患者中，血清Apo A-Ⅰ是预测化疗疗效和生存时间的独立预后指标[32]。另一方面，载脂蛋白B(Apo B)是一种主要存在于LDL-C和VLDL-C中的重要载脂蛋白。研究者发现，高水平Apo B可以增加男性患结直肠癌的风险。此外，有学者分析发现，Apo B/Apo A-Ⅰ降低与大肠癌患者特异性生存率和总生存期相关[33]。

2 脂质代谢调控在结直肠癌治疗中的应用

2.1 抑制脂肪酸合成酶(FASN) FASN是脂肪酸合成的关键酶。通过抑制FASN，减少脂质的合成，从而达到抑制结直肠癌的生长的目的。目前基础实验已证实，苯扎贝特[34]、TVB-3664[35]这两个新型FASN抑制剂可显著降低FASN的表达和细胞活力，并诱导肿瘤细胞凋亡。FASN的抑瘤作用也与抑制花生四烯酸和雄激素产生有关基因的表达有关。在结直肠癌细胞中，FASN的敲除可下调血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体2的表达水平，抑制肿瘤增殖、迁移和微血管生成[36]。也有研究表明,FASN的作用与改变结直肠癌治疗耐药性有关，FASN表达增加可通过抑制肿瘤坏死因子α而诱导耐药[37]。FASN也可以作为结直肠癌预后不良的标志物。因此，以FASN为靶点的治疗在结直肠癌的治疗中至关重要。

2.2 抑制ACLY ACLY是连接葡萄糖代谢和脂肪酸合成并催化柠檬酸盐转化为胞质乙酰CoA的关键酶。在结直肠癌细胞中，ACLY的表达和活性显著上调。研究表明，抑制ACLY通过增加细胞内活性氧水平达到诱导肿瘤细胞凋亡和或生长抑制的目的，主要机制包括葡萄糖依赖性脂质合成减少，脂肪酸或胆固醇缺乏，糖酵解受损，内质网应激和组蛋白乙酰化抑制等[38]。ACLY的活性可被化学ACLY抑制剂SB-204990抑制，后者会抑制结直肠癌细胞增殖和肿瘤生长[39]。因此，ACLY可能成为结直肠癌治疗的靶点。

2.3 抑制SREBP SREBP是细胞内调节脂肪酸、TG和胆固醇合成所需基因的重要核转录因子。其三种SREBP亚型SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2在哺乳动物细胞中被认为控制不同但重叠的成脂转录程序[40]。正常组织中，SREBP1可针对细胞内固醇含量做出反馈，调节细胞内的脂质平衡。而在大肠癌细胞中，SREBP1可能还受到细胞内脂肪酸含量的调节。有学者[41]推测SREBP1主要对细胞内脂肪酸合成的减少进行反馈，而不是脂肪酸合成中间产物的变化。在各种肿瘤模型中，SCAP或SREBP的抑制可显著抑制肿瘤的生长，提示SCAP/SREBP可作为结直肠癌治疗的新靶点。同时，肿瘤在脂质代谢过程中产生信号脂质(如LPA)可通过激活脂质合成代谢促进肿瘤的发展。有研究表明，肿瘤细胞中的LPA可以通过上调SREBP表达增加脂质合成，但非转化细胞中的信号脂质无法激活SREBP，这表明若以LPA作为抗肿瘤治疗靶点，有可能达到定向杀伤肿瘤细胞而不影响正常细胞的目的。

2.4 其他途径 ω-3 PUFAs不仅对结直肠癌具有抑癌作用，而且可参与结直肠癌的治疗。无论体外或体内应用ω-3 PUFAs，均可使肿瘤细胞生长呈时间和剂量依赖性的抑制。在有结直肠癌病史的患者中，补充ω-3 PUFAs可导致肿瘤细胞增殖减少、隐窝细胞凋亡增加。因此，ω-3 PUFAs可作为结直肠癌放疗或化疗辅助用药的新选择。

总之，结直肠癌细胞增殖与脂质关系的论证，可能开辟了结直肠癌新的治疗前景：一些涉及脂肪酸合成和储存的特定途径可能作为防治肿瘤发展的靶点。此外，一些脂肪酸的代谢产物是重要的信号分子，参与维持炎症和抗炎平衡。然而，开发脂质生物标志物需要一致的研究方法，目前相关研究方法不一致现象明显，加之样本量有限，可能暂时会阻碍上述研究成果的推广。尽管如此，了解结直肠癌相关的脂质改变仍为肿瘤的诊断和治疗指明了新的方向。