神经界面

方英

国家纳米科学中心，北京 100190

大脑研究是21世纪最富有挑战的课题，也是当今国际科学前沿的重点研究领域。神经信号获取是脑研究的核心部分，而构建良好的神经界面是获得高质量神经信号的关键。神经界面是神经系统与外部设备进行信息传递的接口，其性能好坏与诸多因素相关，包括神经界面的物理化学特性等。近年来，随着纳米技术、微纳电子技术和生物技术的进步，神经界面的构筑及调控均取得了一系列重要进展。例如基于硅基的神经电极和光电极实现了对大脑神经信号的高时间分辨率记录和刺激、柔性神经电极和纳米神经电极提高了植入器件与大脑神经界面的力学匹配、上转化纳米离子实现了对神经信号的低损伤调控等。此外，随着脑研究中对多模态集成的要求，近年来发展了与光遗传技术、电刺激技术和核磁共振技术兼容的神经界面。本专辑中收集了我国部分科学家在相关领域的研究成果和总结。

由于能够实现高时空分辨的神经环路功能解析，微电极阵列已经成为了神经科学研究中的重要工具。曲丽娜、蔡新霞等1制作了16通道的微电极阵列并将其植入到大鼠海马区，研究了睡眠剥夺大鼠海马区神经电活动特征。研究结果显示，睡眠剥夺之后，大鼠海马区内的椎体神经元和中间神经元动作电位幅值提升，两种神经元动作电位的发放频率也显著增大。此外，睡眠剥夺之后各个频段的场电位功率均有所提升，且在δ频段的变化最为明显。场电位在低频段的功率改变表明了睡眠剥夺所致的睡眠压力增大，此改变还将会进一步损伤大脑的相关功能。

柔性神经电极由于其尺寸和力学性能与生物组织更加匹配，因此有望在活体动物大脑中实现对神经信号的长期稳定记录。王立平、鲁艺等2研发了一种可自伸展的多通道柔性电极阵列并将其包覆于可降解的水凝胶中。当电极植入大脑后，其表面的水凝胶包裹层会迅速溶胀并溶解，随后电极阵列的记录通道会在脑组织中自行展开。由于分散的记录通道的直径较小，电极在长期植入后的组织反应显著减轻。得益于此，与传统的刚性电极相比，这种自伸展电极在长期植入后的界面阻抗显著降低，且电生理信号质量更好。

结合神经电极记录和光遗传学，通过在给予光刺激的同时记录神经元的电活动，可以获取丰富的脑活动信息。然而光照容易在硅基板中产生光生载流子，从而严重干扰记录电极的信噪比。裴为华等3,4通过分析在轻掺杂硅衬底上制造电极的光致噪声机理，发现由光激发产生的载流子的不均匀分布将使轻掺杂硅衬底极化，引起电信号伪迹。通过将轻掺杂硅衬底金属化和接地将有效降低极化电位，使得由光诱发的噪声幅度将下降到原始值的0.87%，并且电极的背景噪声可控制在45 μV以下。该方法与标准的集成电路加工技术兼容，为利用标准集成电路加工技术制备高密度、高通量硅电极提供了噪声消除方法。

纳米材料由于具有独特的物理与化学性质，能够从表面形貌、机械性能、电学性能和生物相容性等方面改善神经界面，成为构筑神经电极的理想材料。例如碳纳米材料因其优异的电学、力学和化学性质被用于构筑神经界面，形成了多种基于石墨烯和碳纳米管的神经电极及其阵列，包括可以改善界面稳定性从而获得长期稳定电学记录的柔性深度电极、可以实现电生理测量和光学刺激/成像联用的透明电极阵列、以及与磁共振成像高度兼容的神经电极等。王晋芬等5以碳纳米管、硅纳米线和石墨烯等纳米材料为例，综述了一维和二维纳米材料在构筑神经电极方面的研究进展，以及它们在神经界面发挥的调控作用，并对未来神经电极的构筑及其界面研究的发展方向进行了展望。段小洁等6综述了近年来基于石墨烯和碳纳米管的神经电极技术的发展及应用，并对纳米碳基神经电极的未来发展方向进行展望。

光遗传常用光敏蛋白的激发波长位于可见光波段。可见光的组织穿透性差，很难通过组织外照射来调控动物大脑深部的神经元电活动，因此极大地限制了光遗传技术的应用。上转换纳米粒子可以将组织穿透性好的近红外光转换成可见光激活光敏蛋白，从而可以实现可见光的远程、低损伤递送。近几年来，基于上转换纳米粒子的光遗传技术得到了迅速发展。田慧慧等7综述了基于上转换纳米粒子的光遗传技术的研究现状及技术瓶颈，并且结合柔性神经电极技术的发展，对构建可以同时调控与检测活体大脑电活动的低损伤、双向神经界面进行了展望。

神经系统损伤会扰乱神经系统内的通讯，导致基本神经功能丧失和瘫痪，这不仅给患者本人带来身体和心理上的极大伤害，严重影响患者的生活质量，还会对家庭乃至整个社会造成巨大的经济负担。李舟等8综述了电刺激对神经细胞的影响，以及应用其进行外周神经和中枢神经损伤的研究进展。在外周神经中，电刺激能够促进受损肢体神经的再生和功能恢复。在中枢神经中，可以使用电刺激实现轴突再生并恢复患者的行走能力。另外，近年来关于一种新型的电刺激源——纳米发电机的研究进展迅速。纳米发电机是可将机械能直接转换为电能的创新能源器件。将其应用于生物医学领域，可以收集人体运动的机械能并直接输出电刺激，而不再需要外界的电能供应，这有望为电刺激治疗带来重大的创新和变革。都展宏、李骁健等9综述了植入式神经电极阵列器件与材料的研究进展，并指出借助植入式电极阵列对神经元进行高时空精度地信息读取和写入，有望实现对神经精神疾病(例如帕金森氏症、癫痫和重度抑郁等)患者的异常神经网络活动的精准调控，从而缓解症状或治疗疾病。刘景全等10综述了犹他电极阵列的结构、制造工艺流程和功能特点，重点论述其在高密度阵列、无线传输、光电极阵列等方面的研究进展，同时分析了可用于提高电极可靠性的表面修饰方法，并举例说明了犹他电极阵列的临床应用。

综上所述，对神经界面的研究，不仅对大脑的基础研究具有重要的意义，而且在脑机接口、神经假体、以及神经治疗等领域都具有重要的应用价值。