常用宫内节育器不良事件发生情况的趋势研究

周健 王冠融 林洁 施雯慧 杨月华 巴磊 孙志明

江苏省计划生育科学技术研究所，国家卫生健康委计划生育药具不良反应监测中心（南京210036）

避孕药具是预防非意愿妊娠、保护生育能力、保障育龄群众生殖健康和贯彻落实新形势下人口政策的重要且不可或缺的技术手段和物质基础，发挥着极其重大的作用，特别是产后及人工流产后及时落实高效安全的避孕方法已成为政府和群众关注的重点。避孕药具的安全性、有效性直接关系到使用者的身心健康，一直以来受到我国政府和育龄人群的高度关注，开展避孕药具不良反应监测是保障基本避孕服务过程安全的重要环节。2007年原国家人口计生委与江苏省人民政府依托江苏省计划生育科学技术研究所建立了“国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心”（简称“中心”），承担全国31个省市避孕药具不良反应/不良事件的收集、评价、分析和上报工作，已累计收集46万份宫内节育器（intrauterine device，IUD）不良事件报告，为避孕药具的采购和使用提供了坚实的技术支撑，减少了数以万计的意外妊娠和其他人体伤害事件，节约了大量的医疗资源。本文采用数据库记录联接方法，首次对2011-2019年江苏省部分国家监测点IUD不良事件发生情况进行分析，探讨常用IUD不良事件的发生风险，为落实基本避孕服务、提高产品质量和促进避孕安全提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源纳入本次分析的监测点标准为：2011-2019年连续9年每百万人口报告数＞300例，同时2011-2019年监测点IUD放置类型统计季报表信息完整。江苏省共有9个国家监测点的数据纳入了本次分析，分别为江苏溧水、锡山、溧阳、张家港、海安、建湖、宝应、扬中和姜堰。不良事件报告剔除标准：放置日期和事件发生日期缺失的报告；放置日期等于或晚于事件发生日期的报告；放置时间超过使用年限的报告；不良事件个案报告数大于当年放置数的数据。

1.2 报告收集和评价数据来源于“中心”国家计划生育药具不良反应报告监测系统自2011年1月1日至2019年12月31日的IUD不良事件报告，以及通过监测点IUD放置类型季度统计表收集的IUD人群使用信息。每例IUD不良事件的关联性评价是根据IUD与可疑不良事件出现有无合理的时间关系、是否符合已知的不良事件类型、去激发与再激发以及合并用药、器械、病程进展或其他治疗的作用等进行评价，分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6个等级。

1.3 报告范围医疗器械不良事件是指已上市的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。IUD不良事件报告范围是因医学原因导致IUD终止使用或换用其它IUD的事件。

1.4 质量控制数据核查主要包括计算机在线核查和人工现场核查。计算机在线核查：对报告表的变量值进行必要的合理值限定和前后逻辑关系检查，在线报告时如发现异常值做到及时核实，保证数据的完整性和规范性。人工现场核查：每年组织对监测点县镇两级妇幼计生和医疗卫生机构开展现场质控评估，重点评估不良事件个案报告和IUD放置类型数量的真实性和准确性，不断提高报告质量，尽可能减少漏报、误报和重报。此外，每年还组织对监测点人员进行报告程序和规范的集中培训，提高监测点发现、收集、报告和评价不良事件的能力。

1.5 统计学方法将“中心”2011-2019年收集的IUD不良事件个例报告数据库与IUD人群使用信息数据库进行记录联接。对纳入的监测点数据进行数据清理和统计分析，计算10种常用IUD放置不同年数不良事件发生粗率和累计发生粗率。发生粗率计算公式如下：

其中，eij指放置在第i年因发生第j种不良事件而停用的例数，ei指放置在第i年发生不良事件而停用的总例数，Wi指观察期满i年的妇女总例数。ri表示使用IUD第i年总不良事件发生粗率，Ri表示使用IUD满i年总不良事件发生粗率。采用SAS 9.2统计软件完成本次数据处理及分析。

2 结果

2.1 不良事件报告情况2011-2019年9个国家监测点放置数居前10位的IUD分别为TCu220C、元宫200型、活性金属环型165、吉妮、MCu375、元宫270型、活性γ型、元宫365型、宫铜200型和安舒环，共放置149 123例，占所有新放置的73.55%。10种IUD不良事件共计15 419例，其中不良事件报告数居前3位的是月经问题、位置与形状改变和意外妊娠，分别占不良事件报告数的40.47%、31.89%和14.44%，见表1。

表1 2011-2019年监测点常用IUD 不良事件构成情况Tab.1 The composition of common IUD adverse events at monitoring sites from 2011 to 2019

2.2 不良事件发生情况放置IUD后第1年，10种IUD不良事件的平均发生粗率为2.66%，其中不良事件发生粗率高于平均发生粗率的有宫铜200型、MCu375、元宫270型和TCu220C等4种IUD，低于平均发生粗率的有元宫200型、活性165、元宫365型、安舒环、活性γ型和吉妮等6种IUD。随着使用时间的延长，IUD（活性γ型除外）不良事件发生粗率有逐渐下降的趋势。活性γ型随着使用时间延长，不良事件发生粗率逐渐升高。见表2。

表2 常用IUD 放置不同年数不良事件发生粗率Tab.2 Incidence rate of adverse events of common IUD in different years

宫铜200型IUD不良事件3年和5年累计发生粗率均列10种IUD之首，显著高于平均发生粗率，相对危险度（RR）分别为1.69（95%CI：1.55 ～1.83）和1.84（95%CI：1.72 ～1.98）。MLCu375不良事件3年和5年累计发生粗率居第2位，发生粗率均高于平均发生粗率，RR分别为1.20（95%CI：1.12 ～1.28）和1.14（95%CI：1.07 ～1.21）。吉妮IUD不良事件3年和5年累计发生粗率最低，显著低于平均发生粗率，RR分别为0.62（95%CI：0.56 ～0.68）和0.62（95%CI：0.57 ～0.67）。见表3。

表3 常用IUD 放置不同年数不良事件累计发生粗率Tab.3 Cumulative incidence rate of adverse events of common IUD in different years

3 讨论

IUD具有安全、长效、简便、经济、可逆、不影响生育等优点，全球约有14%的妇女使用IUD避孕［1］。IUD亦是我国妇女采用的主要避孕措施，约有1.13亿妇女使用，占各种避孕措施的52.18%［2］。不仅使用人数众多，而且使用品种广，目前我国使用的IUD多达40余种［3］，主要分三大类，分别为含铜IUD、含铜含药IUD和含激素类IUD［4］。我国避孕药具主要以政府采购的形式免费提供给健康人群长期使用，个体使用周期长、技术标准高，在预防和控制妊娠的同时，置入健康人体后不可避免会发生危害健康的风险，如带器妊娠、出血、疼痛、感染、断裂、异位等事件，需要治疗甚至借助手术以减轻伤害。采取长效可逆的避孕方法，可防止意外妊娠，减少人工流产对女性生育率和生殖健康的双重损害。随着生育政策的调整，育龄夫妇对安全高效的避孕措施提出了更高的需求。本文首次对每百万人口报告数较高的9个监测点的10种常用IUD不良事件发生粗率进行了初步分析，为IUD的知情选择和合理使用提供参考。

国家人口计生委科技司2007年12万例宫内节育器避孕效果调查报告显示，2000-2004年IUD的5年累计不良停用率（因脱落、脱落妊娠、带器妊娠、移位取出和因症取出的比率）为23.31%，与20世纪80年代十二省市农村育龄妇女（1978-1982年五年期内）IUD使用效果流行病学调查比较，下降了21.49个百分点［5］。ZHOU等［6］于2004-2012年对云南省元谋县农村已婚育龄妇女置器后进行随访研究，结果显示5年累计失败率（包括脱落、出血疼痛、意外妊娠）为23.97%。本次数据分析显示近十年IUD的5年累计不良事件发生率为10.83%。说明IUD的避孕效果总体得到了明显提高。但进一步分析，发现各种类型IUD之间的仍存在一定的差异，与2008-2011年监测数据分析比较［7］，本次结果显示宫铜200、MLCu375、TCu220C、元宫200型、元宫270型、活性γ型IUD的累计不良事件发生粗率均显著升高。

宫铜200型IUD为我国自主研发，在宫型器的横臂和斜臂不锈钢螺旋腔内置入总表面积为200 mm2的6节铜丝制成［8］，使用人数众多。2010年IUD失败原因及预防技术对策的研究课题组报道宫铜200型IUD 12个月与IUD使用相关的终止率为7.58/百妇女年［9］。2015年王芳芳［10］研究报道人流后即时放置宫铜200后12个月医学原因终止率为4.23%。林洁等［11］对关于宫铜200的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或准RCT的Meta分析研究显示，在1年随访时，宫铜200与IUD使用相关（包括妊娠、脱落、因症取出等）的终止率为7.49%，高于活性γ型（P ＜0.05），与TCu220C、元宫220、活性165等相比无显著性差异。3年随访时，宫铜200与IUD使用相关终止率为是活性γ型的1.53倍（RR=1.53，95%CI：1.00 ～2.33），是活性165的0.70倍（RR = 0.70，95%CI：0.50 ～0.98），与TCu220C相比差异无统计学意义。本次数据分析显示，宫铜200型IUD一年不良事件发生粗率为3.93%，虽低于已有上述研究1年观察结果和原国家计生委推荐的含铜IUD优选标准［12］，但监测数据显示不同使用年数宫铜200的不良事件发生率均居首位，且累计发生粗率显著高于平均发生粗率，提示应更多地关注宫铜200型IUD在育龄人群中使用安全性。

活性γ型IUD是我国自行设计，能释放吲哚美辛的含铜IUD，吲哚美辛能够抑制因IUD所致的子宫内膜前列腺素增加，能降低含铜IUD因出血疼痛取出率，增加使用者的续用率和可接受性［9，13］。2010年IUD失败原因及预防技术对策的研究课题组报道活性γ型IUD 12个月与IUD使用相关的终止率为3.72/百妇女年［9］。2016年王琨等［14］研究报道活性γ型IUD 12个月与IUD使用相关终止率为4.35/100妇女年，与固定式IUD比较差异无统计学意义。近几年其他相关研究［10，15-17］报道活性γ型IUD 12个月因医学原因终止率介于1.12%～6.91%之间。12万例IUD避孕效果调查表明，活性γ型IUD的不良停用率随着放置时间的延长呈现出先降低后升高的趋势。放置活性γ型IUD 1、2、3、4年和5年的不良停用率分别为6.41%、3.63%、4.21%、2.82%和4.99%。放置第1年和第5年的不良停用率明显高于中间的3年［18］。与之相比，本次数据分析显示活性γ型IUD 1年、2、3、4年和5年的不良事件发生粗率相对较低，但却呈现随着使用时间延长，活性γ型IUD不良事件发生粗率有逐渐升高的趋势，与其他IUD呈现明显不同的特征，值得继续关注和探究原因。但至少提示了其使用年限定为8年是合理的。

MLCu375 IUD的两臂虽然相对柔软、呈鱼鳍状突起而具有足够的支撑力，但其支架材质为记忆合金，支撑力强，对子宫、特别是宫角部位的机械性压力大，宫腔排异反应会增强，置器后终止率可能会升高。国内外关于MLCu375 IUD和其他IUD比较的医学原因（意外妊娠、脱落、因症终止）终止率的研究结果有差异。比如与WHO推荐使用的TCu380A IUD比较，有研究［21-22］显示两种IUD 1年妊娠率无差异［19-20］，但另有研究显示MLCu375劣于TCu380A。2011年李瑛等［23］IUD多中心随机对照研究结果显示MLCu375 IUD的1年因医学原因终止率为13.60%。其他研究报道［24-27］结果不一，放置MCu375 IUD后12个月因医学原因终止率在2.61% ～9.09%之间。本次数据分析显示MCu375 IUD的1年不良事件发生率为3.50%，低于原国家计生委推荐的含铜IUD优选标准［12］。与12万例IUD避孕效果调查结果一致，本次数据也提示MCu375终止率高于IUD的平均水平。

总而言之，国内大部分IUD临床研究观察期多为1 ～2年，而本次研究报道涉及的IUD品种多，监测观察时间长，最高达9年，这为常用IUD远期安全性综合评价提供了更多证据。为尽可能降低自愿报告固有属性漏报对结果的影响，故本次数据分析纳入的监测点均为不良事件报告率（年每百万人口报告数300例以上）较高的地区。尽管如此，但也发现与部分RCT研究比较，因医学原因终止率相对偏低，提示了自愿报告被动监测仍存在不同程度的漏报。建议应进一步加强避孕药具不良事件监测工作，提升监测能力，提高报告数量和质量，减少漏报。在有条件的地区开展实施避孕药具首诊排查登记和随访，建立避孕药具使用人群队列，开展主动监测。对不良事件发生风险较高IUD品种应适当减少采购和使用数量。要根据WHO避孕方法选用的医学标准［28］和《临床诊疗指南与技术操作规范（计划生育分册）》要求做好IUD筛查、置器和术后定期随访和及时处理，随访工作重点除要放在置器后两年内外，还特别关注临近放置年限的IUD使用状况，从而减少使用IUD后的因症取出，促进避孕安全。