新型冠状病毒肺炎患者心肌损伤与炎症相关性分析

易春峰 张帆 杨力 范鸿儒 陈昌贵 祝炜 田立群

武汉市第一医院心血管内科（武汉430000）

21世纪以来，全球多次出现人冠状病毒（CoV）感染引起的传染病，其中高致病性CoVs，如SARSCoV、MERS-CoV，引起的严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）具有较高的传染性，且致死率分别达到9%和36%，患者心脏损伤与发病率和致死率密切相关［1-2］。通过全基因组测序证明新型冠状病毒（SARS-CoV-2）属于乙型冠状病毒属，与SARS-CoV、MERS-CoV属于同一属［3-4］。因此，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者可能有类似于SARS、MERS的心脏损伤表现。

在COVID-19患者中，伴心血管基础疾病患者比例较高［5］，住院病死率高达10.5%，较无合并症患者增加了约11倍［6］。心肌损伤机制可能源于病毒的直接损伤、血管紧张素转换酶2（ACE2）受体下调后RAS系统失衡导致心血管病加重，或者感染、缺氧后的免疫炎症风暴等。本文旨在回顾性分析COVID-19患者心肌损伤与炎症激活的表现，并探讨心肌损伤与炎症反应的相关性，以及与疾病严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年1月20日至3月20日武汉市第一医院住院COVID-19确诊病例。所有入选患者常规检测甲型流感、乙型流感、流感及呼吸道合胞病毒、EB病毒、支原体、衣原体等相关病原菌，且结果均为阴性。纳入标准：所有患者均符合国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》的诊断及临床分型标准：（1）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；（2）重型：符合如下任何一条：①呼吸窘迫，呼吸频率（RR）30次/min；②静息状态、无吸氧时指脉氧饱和度93%；③动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）300 mmHg；④虽然尚未达到上述重型诊断标准，亦按重型管理病例：肺部影像学显示24 ～48 h内病灶明显进展＞50%者；年龄＞60岁、合并严重慢性疾病包括高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤、结构性肺病，肺心病以及免疫抑制人群等。（3）危重型：符合如下任何一条：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需收入ICU治疗。排除标准：入院前1个月有急性心肌梗死、脑出血、脑梗死等严重血管事件或心脏手术史，入院时多器官功能衰竭、恶性肿瘤，住院资料不完整病例。根据临床分型将患者分为轻症组（普通型）和重症组（重型及危重型）。该研究已通过武汉市第一医院医学伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集所有入选患者的病史资料，如性别、年龄、基础疾病等；实验室检验包括心肌损伤指标：高敏肌钙蛋白Ⅰ（hs-TNI）、肌酸激酶-MB同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH），以及炎症指标C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血常规等。患者入院24 h内完成血液标本采集，后期根据病情和结果复查。记录上述指标的历次结果。其中心肌损伤参考的定义［7］之一：血清心肌损伤标志物指标（例如cTnI等）的血液水平超过第99百分位参考上限。相关指标标准值：hs-TNI ＜0.026 μg/L，CK-MB ＜24 IU/L，114 IU/L ＜LDH ＜250 IU/L，CRP ＜5 mg/L，PCT ＜0.5 μg/L，3.5×109 ＜WBC ＜9.5×109，1.8 × 109 ＜NEUT ＜6.3 × 109，1.1 × 109 ＜LYM ＜3.2×109。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的连续性变量采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用有序logistic回归分析比较变量的优势比（OR），连续变量的相关性采用Pearman相关分析。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征2020年1月20日至3月20日，我院某病区连续收治的COVID-19住院确诊患者，按照排除标准筛选后，纳入病例120例，其中危重型28例，重型36例，普通型56例。年龄分布为62.5（51，75）岁，65岁53例（44.2%）；男59例（49.2%）。既往史中高血压47例（39.2%），糖尿病17例（14.2%），高脂血症4例（3.3%），冠心病12例（10%），心律失常13例（10.8%），慢性阻塞性肺疾病6例（5%），死亡18例（15%）；死亡病例均为危重型。三种临床类型患者在年龄、65岁、男性、高血压、冠心病、心律失常间差异有统计学意义（P ＜0.05），在高脂血症、糖尿病、COPD间差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

2.2 心肌损伤及炎症相关指标分析各组指标表达水平比较：与轻症组相比，重症组患者CK-MB、LDH以及CRP表达水平明显升高，血常规中WBC、NEU显著升高，LYM显著下降，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。轻症组患者hs-TNI及PCT数据不全，未做统计学分析，对重症组作组内分析发现，危重型患者hs-TNI及PCT明显高于重型患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

各组指标峰值异常发生率比较：与轻症组相比，重症组患者CK-MB、LDH以及CRP峰值升高的比例均较大，初次血常规中NEU升高、LYM下降的比例亦较大，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。对重症组作组内分析发现，危重型患者hs-TNI及PCT峰值升高比例明显大于重型患者，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表1 COVID-19 患者临床资料比较Tab.1 ClinicalCharacteristics of patients with COVID-19 例（%）

表2 COVID-19 患者心肌损伤及炎症相关指标的比较Tab.2 Comparison of myocardial injury and inflammation-related indicators in patients with COVID-19M（P25，P75）

表3 COVID-19 患者心肌损伤及炎症相关指标率的比较Tab.3 Comparison of myocardial injury and inflammationrelated index rates in patients with COVID-19

2.3 多因素logistic回归分析病情程度相关因素上述的心肌损伤、炎症相关指标各组间差异均有统计学意义，进行多因素有序logistic回归分析其与病情程度的关系，结果表明：心肌损伤指标hs-TNI、LDH和炎症指标CRP、PCT升高是病情的危险因素（P ＜0.05），其中hs-TNI和PCT对病情程度影响最大，见表4。

表4 logistic 回归分析病情程度相关因素Tab.4 Logistic regression analysis of the severity of COVID-19

2.4 心肌损伤和炎症相关指标之间的相关性上述结果发现心肌损伤及炎症指标异常常见于重症组，遂对重症组指标进行相关分析，结果示：hs-TNI与CRP（r = 0.49，P ＜0.001）及PCT（r = 0.318，P = 0.033）呈正相关，CK-MB与CRP（r = 0.388，P =0.002）及PCT（r = 0.264，P = 0.047）呈正相关，LDH与CRP（r = 0.349，P = 0.005）呈正相关，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。心肌损伤指标hs-TNI、CKMB、LDH与血常规中WBC、NEU、LYM无明显相关，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表5。

表5 COVID-19 重症患者心肌损伤及炎症指标相关性分析Tab.5 Correlation analysis of myocardial damage and inflammation indicators in severe patients with COVID-19

3 讨论

本研究通过比较COVID-19患者临床资料，发现年龄、性别、合并症之间有明显差异，重型/危重型患者多见于65岁、男性患者，合并高血压、冠心病、心律失常等比例相对较高；同时发现重型/危重型患者发生心肌损伤和炎症激活的程度及比例明显升高，而LYM却明显下降，LYM降低患者所占比例也高于普通型患者，进一步通过logistic回归分析了组间差异指标对疾病严重程度的影响，更加精准的筛选出了对病情程度影响最大的检验指标hs-TNI和PCT。最后，通过相关性分析探讨心肌损伤的原因，表明患者心肌损伤的程度和炎症激活呈正相关。

尽管COVID-19主要靶器官损害是肺脏，但患者的心血管系统表现也较常见。在重型/危重型患者中，伴随高血压、冠心病等心血管疾病患者发病率超过40%，而在病死率方面，心脏损伤患者达到44.4%，病死率也明显高于无心肌损伤患者［8］。CHEN等［9］对通过回归分析发现：年龄、男性、NTproBNP升高、cTnI升高、hs-CRP升高、血肌酐升高、患有高血压及冠心病史均是COVID-19危重型的相关因素。其中，cTnI升高、冠心病史是COVID-19危重型的独立相关因素。本研究纳入病例中合并高血压患者达到39.2%，冠心病患者达到10%，重型/危重型患者比例明显升高，这类患者心肌损伤的比例显著增加，而严重的心肌损伤使病情恶化，住院病死率明显增高。由于该研究剔除了入院前明确的急性心肌梗死等心肌损伤病例，纳入病例的心肌损伤表现考虑与感染性肺炎直接相关，或感染诱发心血管疾病加重所致。

COVID-19所致心肌损伤的机制目前推测如下：（1）病毒感染后直接损伤心肌细胞，但本研究发现心肌损伤集中在重症病例合并有心脏基础疾病患者中，普通型病例极少出现。XU等［10］报道了危重症死亡患者的心脏病理学表现为心肌间质中仅有少量单个核细胞炎性浸润，没有其他心肌的实质损害，因此考虑类似于病毒性心肌炎的直接心脏损伤可能性较小，或者比例较少。（2）ACE2是SARS-CoV-2感染的重要靶点，其相关基因通过调控细胞线粒体功能来参与氧化应激、炎症、免疫反应，其中的ECSIT基因已被证明是SARS-CoV-2感染和预后的重要危险因素［11］。LIU等［12］发现COVID-19患者血浆AngⅡ水平明显高于健康人，且与病毒载量、肺损伤程度密切相关，提示SARSCoV-2感染引起RAS系统失衡，这可能诱发合并高血压、冠心病等基础疾病患者发生急性心血管事件。（3）SARS-CoV-2感染以及继发细菌等感染导致的炎症免疫系统过度激活，释放大量炎性细胞因子。HUANG等［13］发现重症患者的血浆IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP-10、MCP1、MIP1A和TNF-α更高。炎症风暴既可以直接加重心肌损伤，同时也可以诱发已有的心血管疾病加重［14］。本研究中重症组患者心肌损伤指标hs-TNI、CK-MB、LDH及炎症相关指标CRP、PCT均明显升高，进一步logistic回归分析显示hs-TNI和PCT对病情程度影响最大。有研究［15-16］表明PCT在病毒性肺炎、细菌性肺炎中均会升高，细菌性肺炎升高比例高于病毒性肺炎，但在病毒合并细菌感染时升高更加显著；在诊断及治疗评估上，对于肾功能不全或充血性心力衰竭的患者，建议增加PCT阈值或依据PCT趋势来监测细菌感染的情况。因此，本研究中重症患者PCT显著升高者有继发细菌感染可能性大，但相关性分析提示hs-TNI与CRP（r=0.49，P ＜0.001）及PCT（r =0.318，P = 0.033）呈正相关，表明PCT相关感染因素是心肌损伤的部分原因。血常规血细胞计数对COVID-19的鉴别诊断及病情程度具有指导意义［17-18］，重症组患者血WBC、NEU水平相对升高，而LYM明显降低，也提示了重症患者炎症激活更剧烈，而免疫抑制更强。本研究进一步相关性分析提示血常规的这种改变虽然与疾病严重程度相关，但与心肌损伤无相关性。（4）低氧血症及其伴随发热或应激等因素造成的高代谢状态［19］，不仅影响肺组织血气交换，肺动脉压升高，影响右心功能；同时继发的酸碱失衡等引起心肌损伤损伤、冠脉血管炎等在解剖学上也得到应证［20］。COVID-19患者合并心血管病比例较高，且病情更易恶化为重症病例，氧供失衡、酸碱失衡也会增加原有疾病恶化的风险，如血压的波动、动脉斑块的不稳定诱发急性心肌梗死、心力衰竭等心脏事件［21］。由此可见，患者的心肌损伤是多因素参与的结果，而感染、低氧、应激等因素均有炎症激活的参与。因此，炎症激活与心肌损伤间有着密切的联系。

本研究的结果表明重型/危重型COVID-19患者心肌损伤的比例较高，且伴随有炎症激活及淋巴细胞的明显降低，且筛选出对病情程度影响最大的检验指标以便指导诊疗，并进一步证明心肌损伤的程度与炎症激活呈正相关性。然而，本研究为单中心、回顾性研究，病例数较少，主要对疾病急性期进行分析，其结论仍待多中心、大数据的研究支持，生存患者的远期随访仍值得进一步研究。