乳腺放射相关性血管肉瘤研究进展

张倩，冯晓锐，赵静，王虎霞，宋张骏

（1陕西省西安市医学院，陕西 西安；2陕西省肿瘤医院乳腺病院，陕西 西安；3陕西省人民医院，陕西 西安）

0 引言

血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，起源于内皮细胞，分为原发性血管肉瘤和继发性血管肉瘤。放射治疗是继发性血管肉瘤的一个重要危险因素。接受放射治疗后，放射诱导性血管肉瘤（radiation-induced angiosarcomas，RIAS）可发病于全身各处，其中乳腺最为常见[1]。由于RIAS强调放射治疗是其唯一病因而忽略其他未知因素或非特异性因素对发病的影响，RIAS已逐渐被放射相关性血管肉瘤（radiation-associated angiosarcoma，RAAS）所替代。

1 流行病学

随着保乳手术治疗早期乳腺癌的不断开展，为预防肿瘤复发的术后放射治疗被广泛采用。近年来文献报道的RAAS病例数有所提高。RAAS发病率约为0.04%-0.16%，是放射治疗后继发性肉瘤中最常见的亚型，约占所有继发性肉瘤的40%[2]。RAAS发病年龄较原发性乳腺血管肉瘤更大，约为70-74岁[3]。从接受放射治疗到确诊RAAS的中位数时间为7.3年，明显短于放射治疗后其他血管肉瘤亚型，如放射治疗后骨肉瘤的潜伏期为14-17年[4]。RAAS常累及皮肤，较少累及乳腺实质。由于其低发病率的特点，目前几乎无前瞻性研究，多限于小型回顾性病例回顾和病例报告。

2 临床表现

RAAS发病初期外观改变较轻微且缺乏特异性，表现为先前癌症或手术区域附近的多灶性血肿样蓝紫色瘀斑、皮疹、皮肤增厚或挫伤样改变，最终可导致溃烂。RAAS也可能仅出现皮肤轻度色素改变而不伴有其他征象。RAAS肿块不易触及，可能是由于该区域先前接受过手术或者放射治疗导致触诊难度增加。RAAS边界较为局限或不规则，累及乳腺的范围比原发性乳腺血管肉瘤更大。

3 组织病理

显微镜下RAAS和原发性乳腺血管肉瘤具有相似的形态学特征，表现为血管网相互交织且不规则，内衬肿胀的内皮细胞。内皮细胞的细胞质较稀少，有不同程度的核异型性。肿瘤细胞呈海绵状排列。根据细胞异型性、有丝分裂数目、细胞增殖、坏死或出血程度可将血管肉瘤分为低、中、高三个级别。RAAS大多为高级别，核染色深，核仁大，有丝分裂频繁。RAAS免疫组化可观察到典型血管标志物的表达增加，如红细胞转化特异性转录因子、CD31、CD34、因子Ⅷ相关抗原、Myc蛋白和酪氨酸激酶受体KIT等[5]。Hadj-Hamou NS等[6]研究发现135个可以用来区分RAAS和散发性血管肉瘤的特异基因。更好地理解这些分子学特征有助于RAAS和散发性血管肉瘤的鉴别。

4 诊断

由于RAAS预后较差，早期诊断尤其重要。RAAS的非特异性临床表现容易与一些良性病变相混淆从而延误早期确诊。RAAS诊断主要依靠影像学检查和组织活检。

RAAS常规X线钼靶检查和超声检查均为非特异性改变。超声检查通常表现为富含血管的不均匀肿块，伴混合型高回声和低回声影[1]。行保乳术后一些预期可能出现的改变例如皮肤增厚、皱缩等会干扰医生对RAAS的诊断。但是，保乳术后皮肤增厚往往出现在放射治疗后2年内。如果医生发现皮肤增厚为放射治疗多年后的新发症状，则应考虑是否为RAAS。MRI检查通常发现低T1信号、高T2信号的不规则肿块（考虑其血管源性）。CT对于发现RAAS复发有重要意义。随诊过程中CT检查发现胸部微小结节较之前明显增大可能提示RAAS发生了远处肺转移。

皮肤活检是血管肉瘤最准确的诊断方法，可以根据内皮细胞异型性等特点判断肿瘤良恶性。如果既往有乳腺放射治疗史，出现可疑RAAS症状时均应做皮肤活检以明确诊断。

5 治疗

5.1 手术治疗

手术治疗是目前RAAS最主要的治疗方式；常用的手术方式包括局部切除、广泛切除和乳房切除术；乳房切除术伴切缘阴性是标准手术方式[1]。由于RAAS淋巴转移的可能性很小，故术中通常不做腋窝淋巴结清扫。Lehnhardt M等[7]研究发现R0手术切除原发灶可以显著提高患者的生存时间。但Torres K E等[8]认为血管肉瘤是一种伴卫星病灶的多灶性肿瘤，即使R0手术切除，也可能已潜在累及更远的区域。Seinen J M等[9]报道即使进行边缘阴性手术切除，仍有高达60%的患者发生了肿瘤复发。故阴性切缘的重要性仍有待确认。根治性切除（切除所有先前照射过的皮肤）与更保守的皮肤切除术（单纯的乳腺切除术加有限的皮肤切除术）相比，肿瘤特异生存率提高，肿瘤局部复发率降低。

5.2 化学治疗

接受化学治疗的患者肿瘤局部复发的风险较低，但总体生存率未见明显提高。血管肉瘤对蒽环类和紫杉类药物的敏感性总体不高。而Penel N等[10]开展的二期临床研究发现紫杉醇可以治疗无法手术切除的血管肉瘤，治疗2个周期和4个周期后无进展生存率分别为74%和45%。另外，以阿霉素为基础的化学治疗方案是转移性或不可切除性血管肉瘤的标准治疗方法。分子靶向药物也可用于RAAS的治疗，包括抗酪氨酸激酶c-KIT的索拉非尼，抗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的雷帕霉素，抗血管内皮生长因子的贝伐单抗等。

5.3 放射治疗

由于反复放射治疗具有累积毒效应，对RAAS进行放射治疗应保持谨慎。Yin M等[3]研究发现手术联合放射治疗较单纯手术方式，患者死亡风险增加。但Riad S等[11]报道了13例接受放射治疗的RAAS患者中仅有1例发生局部复发，而29例仅接受手术治疗的患者中有10例复发。血管肉瘤如果累及范围广泛并且距离淋巴管很近，也可考虑选择性对淋巴结进行放射治疗。尽管放射治疗有导致继发性乳腺血管肉瘤的风险，也有放射治疗RAAS生存结局不同的报道，但对于乳腺癌患者而言放射治疗带来的收益可能更为显著。放射治疗仍是乳腺癌患者的重要治疗方式。

6 预后

RAAS总体预后较差，5年无复发生存率约为32%-39%，5年总体生存率约为10%-54%（中位数为22.5%）[3]。年龄、局部复发和肿瘤大小等是RAAS预后不良的影响因素。Morgan EA等[12]发现诊断年龄在70岁及以上并伴有皮肤瘀斑者预后不良。局部复发通常预示着远处转移，是影响患者预后的不良因素。Torres K E等[8]发现血管肉瘤大于10 cm的患者预后更差。RAAS与其他类型的肉瘤类似，主要通过血运转移至肺部、胸膜、肝脏、骨骼、肾上腺和对侧乳腺或胸壁；其中肺部是最常见的远处转移脏器，在所有患者中约占33%-50%[8]。

虽然RAAS预后不良，但其5年生存率比放射治疗引起的其他病理类型的肉瘤高，包括骨肉瘤、神经纤维肉瘤和恶性外周神经鞘瘤等。RAAS与散发性的血管肉瘤生存率比较仍存在争议。一些研究显示RAAS预后比散发性血管肉瘤差，但也有研究支持RAAS生存率更高[11]。

7 小结

随着越来越多的早期女性乳腺癌患者接受保乳治疗，RAAS发病率预计将继续升高。对于有放射治疗史的患者，放射治疗几年后，相同皮肤区域新出现的无痛、多灶性的红色或蓝色瘀斑、皮肤颜色改变等非特异改变应保持警惕。由于其预后不良，通过组织活检尽早确诊RAAS有重要的临床意义。手术、放疗和化疗相结合，可能提高总体生存率，减少局部复发。