双相情感障碍抑郁发作患者血浆RBBP4蛋白水平变化及其与心理弹性的关系

李雪华，向波，梁雪梅，刘可智，周晴晴

西南医科大学附属医院，四川泸州646000

双相情感障碍(BD)是一类既有躁狂发作或轻躁狂发作，又有抑郁发作的常见精神障碍。迄今，BD的病因及发病机制仍不清楚，且缺乏特异的诊断标志物。本课题组前期研究找到了与BD相关的基因网络，并发现该基因网络与海马体积相关，该网络中核心基因包括CDH4、MTA2、视网膜母细胞瘤结合蛋白4(RBBP4)和HDAC2[1]。本研究检测了BD抑郁发作患者血浆RBBP4水平，分析其与患者心理弹性的关系，旨在寻找诊断本病的生物标志物。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为2017年9月～2018年7月在西南医科大学附属医院精神科就诊的住院患者及同期招募的健康志愿者，患者组及对照组各随机入组20例。患者组纳入标准：①由2名主治及以上职称医师根据国际疾病分类诊断(ICD-10)确诊为BD抑郁发作；②年龄15～50岁；③小学及以上文化水平；④汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分>7分；⑤杨氏躁狂量表(YMRS)评分<7分；⑥自愿参加本研究。排除标准：①合并脑血管疾病、癫痫、脑外伤等脑器质性疾病及重大躯体疾病史；②有物质依赖、物质滥用史或其他精神障碍；③处于妊娠期或哺乳期。对照组纳入标准：①年龄15～50岁；②小学及以上文化水平；③一级亲属无精神疾病史；④自愿参加本研究。排除标准：①存在符合ICD-10诊断标准的精神障碍；②有脑血管疾病、癫痫、脑外伤等脑器质性疾病及重大躯体疾病史；③处于妊娠期或哺乳期。患者组中男11例、女9例，年龄(17.85±2.64)岁，受教育年限(11.30±2.20)年。对照组中男9例、女11例，年龄(18.75±3.06)岁，受教育年限(11.55±1.70)年。两组性别、年龄、受教育年限具有可比性。本研究经医院伦理委员会审查批准，受试对象和(或)其监护人均签署知情同意书。

1.2 血浆RBBP4蛋白检测方法 所有受试者在清晨7：00～9：00抽取空腹静脉血5 mL，以0.5 mol/L EDTA 2 mL 抗凝，离心、分离血浆，置于-80 ℃冰箱储存备用。采用ELISA法检测RBBP4，试剂盒购自舜冉(上海)生物科技有限公司，按说明书操作。

1.3 心理弹性评定方法 采用心理弹性量表(CD-RISC)[2]中文修订版评价受试者心理弹性，该量表共25个条目，分为坚韧性、力量性、乐观性三个维度，得分越高心理弹性越好。

2 结果

2.1 两组血浆RBBP4蛋白水平比较 患者组血浆RBBP4为(47.14±21.73)ng/mL，高于对照组的(35.07±21.99)ng/mL(P<0.05)。

2.2 患者组血浆RBBP4水平与心理弹性的关系 患者组心理弹性总分(40.50±23.33)分，其中坚韧性、力量性、乐观性三个维度分别为(19.65±12.94)、(14.30±7.58)、(6.40±3.78)分。偏相关分析显示，血浆RBBP4蛋白与心理弹性总分、力量性得分、乐观性得分均呈负相关(r分别为-0.476、-0.576、-0.472，P均<0.05)，而与坚韧性得分无明显相关性(r=-0.381，P>0.05)。

3 讨论

由于BD病程长且复杂，BD抑郁发作期间表现与抑郁症表现类似；如就诊时有些患者仅表现为单相抑郁，常常存在漏诊，BD单相抑郁有约69%被误诊为抑郁症[3]。因此，现有研究普遍认为BD发病率及患病率低于实际的发病率与患病率[4]，但目前临床上主要以临床症状作为BD诊断和治疗的依据，缺乏客观的生物学指标。本研究结果显示，BD抑郁患者血浆RBBP4蛋白水平高于对照组，提示其可能成为BD抑郁发作的诊断标志物。RBBP4蛋白广泛表达于人体的各个组织细胞内，相对分子质量约为48 kDa，参与组蛋白乙酰化和染色质组装，牵涉到染色质重塑和转录抑制[5]。其存在于染色质CAF-1复合体中，在染色质装配中起着重要作用[6]，还能够直接与组蛋白h3/h4结合，是靶向染色质重构其因子到组蛋白及DNA底物复合物的关键亚基[7]。RBBP4蛋白同样是核小体重改和组蛋白脱乙酰酶复合体的一个亚基，它通过移除组蛋白上的乙酰基和核小体重塑来抑制转录[8]。但目前关于RBBP4基因的研究多涉及肿瘤，如肝癌、前列腺癌、胃癌等肿瘤组织中均存在RBBP4蛋白过度表达[9～11]，而关于心境障碍的相关研究十分有限。虽然RBBP4蛋白可能是BD的诊断标志物，但因本研究未进一步验证是否抑郁症患者血浆RBBP4蛋白水平也高于正常，尚不能支持其作为区分双相抑郁患者与单相抑郁症的标志物；且双相抑郁患者的病程较长，多数患者长期服用多种药物，因此无法排除药物对研究结果可能造成的影响。所以，RBBP4蛋白在BD疾病发展中的具体机制仍需进一步研究阐述。

心理弹性是个体面对生活逆境、创伤、悲剧、威胁或其他生活重大压力时的良好适应过程，它意味着从困难经历中恢复过来[12]。而心理弹性评价即揭示个体在遭遇逆境时，有哪些保护性因素或途径最终使得个体成功应对逆境，并达到适应良好的发展状态[13]。近年来，心理弹性已成为心理健康研究的热点之一，包括灾难、创伤以及重大疾病后的心理恢复。随着抑郁症、BD、精神分裂症等精神障碍发病率的逐年上升，目前关于此类疾病心理弹性的研究也在增加。许多研究表明，抑郁症、精神分裂症的心理弹性较低，且与临床症状的严重程度相关，而心理弹性是一个保护性因素[14～17]。本研究结果表明，BD抑郁发作患者血浆RBBP4蛋白水平与患者的心理弹性总分呈负相关，即患者血浆RBBP4蛋白水平越高，其心理弹性得分越低。因此，良好的心理弹性水平可能是BD的一个保护性因素。这与之前的一项关于BD缓解期心理弹性评分较正常人群低的结果相类似[18]。本研究相对于已有研究的一个创新点就是将BD抑郁患者的有效心理成分突出出来，相对于患者坚韧的信念，我们更强调乐观心态以及面对困境采取积极的心态、行动的品质，从而降低其发病风险。但是，本研究尚未发现双相抑郁患者的心理弹性与临床症状严重程度有相关性。

综上所述，本研究发现BD抑郁发作患者血浆RBBP4蛋白水平升高，提示RBBP4蛋白可能是诊断BD抑郁发作的生物学标志物；且其升高水平与患者心理弹性总分呈负相关，提高心理弹性尤其是乐观性及力量性品质的干预措施也许能降低BD患者发病风险，或许可以为新干预手段的开发提供依据。