七氟烷与丙泊酚麻醉对先天性心脏病患儿围术期肾血流的影响

邵徽英 郑吉建 张马忠

急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是心内直视手术后常见的严重并发症之一。先天性心脏病患儿心脏手术后AKI的发生率可高达35%[1]，年龄越小发生肾损伤的风险越大[2]。以往的研究[3-4]结果显示，当患儿体重<10 kg时，AKI的发生风险明显增加，且AKI与住院时间延长和死亡率上升密切相关。研究[5]认为，体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)术后发生AKI的主要原因为由其导致的全身炎症反应和肾缺血-再灌注损伤。

目前，尚不清楚何种麻醉药能更为有效地预防小儿先天性心脏病术后AKI的发生。有研究[4]结果表明，七氟烷和丙泊酚均能够预防肾缺血-再灌注损伤，但临床证据有限。本研究通过彩色多普勒超声监测七氟烷与丙泊酚麻醉对小儿先天性心脏病围术期肾脏血流动力学变化的影响，分析肾脏血流动力学变化对AKI的诊断价值，旨在为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2019年1—9月在复旦大学附属儿科医院收治并择期于CPB下行先天性心脏病纠正手术的60例患儿，性别不限，体重<10 kg，ASA分级为Ⅱ至Ⅳ级。采用随机数字表法将患儿分为七氟烷组和丙泊酚组，每组30例。排除标准：①术前存在肾功能不全或肾血流量明显减少；②肾畸形或肾缺如；③术中需行深低温停循环；④实验数据不完整。本研究(已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04030481)为前瞻性研究，经医院伦理委员会审核批准[审批号为复儿伦审(2018)276号]，患儿父母均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有患儿均无术前用药，入手术室后开放外周静脉，常规监测无创血压、心电图、经皮动脉血氧饱和度(SpO2)、脑电双频指数(BIS)和呼气末二氧化碳分压。麻醉诱导后快速建立桡动脉和中心静脉置管测压。两组患儿麻醉诱导方案均为丙泊酚2～3 mg/kg+芬太尼1～3 μg/kg+罗库溴胺0.6 mg/kg；均予气管内插管；七氟烷组予七氟烷(吸入浓度为1%～3%)+舒芬太尼[1～5 μg/(kg·h)静脉泵注]麻醉维持，丙泊酚组予丙泊酚[4～12 mg/(kg·h)]+舒芬太尼[1～5 μg/(kg·h)静脉泵注]麻醉维持。术中根据需要予间断静脉注射罗库溴铵，术后予氢吗啡酮20 μg/kg镇痛。维持BIS值<60;由麻醉科医师根据患儿循环系统监测情况使用血管活性药调节血压，维持血压波动幅度<基础值的20%,且平均动脉压(MAP)≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。所有患儿CPB结束后均采用改良超滤法超滤。

1.3 观察指标 在麻醉诱导前(T0)、麻醉后15 min(T1)、手术结束时(T2)和术后24 h(T3)4个时间点记录患儿的MAP、心率和肾血流量，同时对患儿行肾脏超声血流动力学监测，获取肾动脉血流速度和血管内径等数据并记录相应时间点的心率和MAP。超声设备为SonoSite彩色多普勒超声诊断仪(美国索诺声公司生产)，探头频率为3.5 MHz。患儿取仰卧位，先用二维图像测量肾脏体积并调节至最佳视野，再采用彩色多普勒血流显像(CDFI)观察肾脏血流信号，直至清晰显示树枝状血流信号时，将脉冲多普勒取样容积置于肾门处，控制声束与血流方向的夹角<60°，记录收缩期峰值流速(Vmax)、时间平均流速(TAM)、肾动脉内径(D)等(上述指标均取3个心动周期的平均值，每个时间点测量3次取平均值)。所有操作均由同一位熟练掌握该项测量技术的人员完成。肾血流量采用分钟时间流量表示：肾血流量(cm3/min)=血流速度(cm/min)×血管截面积(cm2)，计算公式为V=[π×(D/2)2]×TAM×60。其中,V为分钟时间流量(cm3/min),D为血管内径(cm)，TAM为时间平均流速(cm/s)。

在麻醉诱导前检测血清肌酐(sCr)和血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平，并在术后2 h复查血清NGAL水平,术后24、48 h复查血清sCr水平。所有血清样本均为离心后获得，置于-80 ℃保存备用。采用Olympus Au2700(日本奥林巴斯公司生产)自动生化仪测定sCr水平；采用ELISA法检测血清中NGAL水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，所有操作均严格按照仪器和试剂盒的规范执行。记录术中尿量、术后24 h尿量、手术时间、CPB时间和CPB期间的MAP等。

1.4 肾功能评价方法 AKI的诊断标准：肾功能在48 h内急剧下降，表现为血清sCr水平上升>26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)或血清sCr水平较基础值上升的幅度>50%或尿量减少[<0.5 mL/(kg·h)]超过6 h[6]。

2 结 果

2.1 一般资料和CPB指标 两组间患儿的一般资料、先天性心脏病分类构成和CPB指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1、2。

表1 两组患儿一般资料的比较 (N=30)

表2 两组患儿CPB指标的比较 (N=30)

2.2 肾脏血流动力学指标 在麻醉过程中，七氟烷组肾血流量逐渐下降而丙泊酚组逐渐上升，在T2时间点丙泊酚组的肾血流量显著高于七氟烷组(P<0.05)。两组间各时间点MAP和心率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 两组患儿肾脏血流动力学指标的比较 (N=30)

2.3 肾功能和AKI发生情况 七氟烷组和丙泊酚组患儿术前和术后24、和48 h的血清sCr分别为(24.4±4.8)、(21.4±4.5)、(29.0±9.5)μmol/L和(24.7±7.6)、(21.6±4.7)、(26.4±4.5)μmol/L，同时间点两两比较的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。七氟烷组患儿术前、术后2 h血清NGAL分别为(39.9±7.5)、(53.4±22.8)mg/L，有5例患儿术后2 h血清NGAL>50 mg/L，其中有4例进展为AKI；丙泊酚组患儿术前、术后2 h血清NGAL分别为(42.8±7.3)、(52.5±8.0)mg/L，有1例患儿术后2 h血清NGAL>50mg/L，但未进展为AKI。两组患儿的血清NGAL水平升高例数和AKI发生率(七氟烷组为13.39%，丙泊酚组为0)之间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

T2时间点肾血流速和血清NGAL水平ROC的AUC分别为0.842(95%CI为0.657～1.000)和0.924(95%CI为0.806～1.000)，最佳截断值分别为4.19和55.01。即麻醉后肾血流速<4.19 cm3/min时，预测AKI发生的灵敏度为87.5%，特异度为75.0%，阳性似然比为3.50；术后2 h血清NGAL>55.01 μg/L时,预测AKI发生的灵敏度为100%，特异度为73.2%，阳性似然比为3.73。

3 讨 论

CPB下心内直视手术的创伤较大，可导致患者发生一系列严重的病理生理反应，由于儿童的肾脏储备能力低下，其发生AKI的可能性较大[7]。

研究[8]认为，CPB期间因血压下降造成的非搏动性血流，可引起周围血管阻力增加和微循环功能不良，从而导致缺血-再灌注损伤和组织水肿。此外，由于肾皮质灌注量较大，而肾髓质耗氧量的增加会反常地加剧皮质肾小球缺血。同时，低心输出量状态激活交感神经系统，引起儿茶酚胺的内源性释入，诱导产生RAAS级联反应，进一步损害了肾脏的氧合作用。另外，CPB回路可引起溶血，释放出游离的血红蛋白和铁。游离的血红蛋白消耗循环中的结合珠蛋白，并与Tamm-Horsfall蛋白共沉淀，导致肾小管充血和损伤[9]。血浆氧合血红蛋白消耗NO，诱导肾小动脉血管收缩，继而降低肾脏的血流灌注。

本研究结果显示，与丙泊酚组比较，七氟烷组患儿在麻醉过程中肾血流量逐渐下降，而丙泊酚组逐渐上升，在T2时间点，两组间的差异有统计学意义。提示丙泊酚在先天性心脏病患儿手术麻醉过程中具有比七氟烷更好的肾保护作用。机制可能为其直接扩张外周血管并降低交感神经的缩血管活性，在一定程度上降低了患儿的血压，从而减少手术对肾脏的刺激，保护了肾脏功能。丙泊酚亦可抑制下丘脑c-fox基因的表达，促进外周血管内NO的释放，从而使血管平滑肌松驰，并扩张血管，提高组织抗氧化能力，抑制RAS，减轻应激反应，达到保护患儿肾功能的目的[10]。以往研究[10-11]结果显示，在成人心内直视手术中丙泊酚比七氟烷具有更好的肾保护作用，可显著降低AKI的发生率和严重程度。然而，本研究结果显示，两组患儿AKI发生率的差异无统计学意义。这可能是因为七氟烷和丙泊酚通过不同的机制对肾脏发挥保护作用：丙泊酚降低了氧化应激引起的组织损伤，而在肾缺血模型中，七氟烷对肾缺血-再灌注损伤具有预处理作用[12]。然而，对于哪种药物能更有效地保护肾脏，尚未达成共识[13]。

NGAL是人载脂蛋白家族中一员，为铁离子螯合或转运体，反映了肾小球滤过屏障、近端肾小管重吸收、远侧肾单位功能情况，其水平是反映肾脏功能的有效指标[14]。研究[15]认为，血清NGAL水平可预测儿童术后AKI发生，其灵敏度好，特异度高。本研究结果显示，T2时间点肾血流速ROC的AUC为0.842(95%CI为0.657～1.000)，最佳截断值为4.19。提示麻醉后肾血流速<4.19 cm3/min可被定义为诊断AKI的阳性结果，其预测AKI发生的灵敏度为87.5%，特异度为75.0%；同时，血清NGAL水平的ROC的AUC为0.924(95%CI为0.806～1.000)，最佳截断值为为55.01。提示术后2 h血清NGAL水平>55.01 μg/L可被定义为诊断AKI的阳性结果。以上结果表明，彩色多普勒超声监测肾血流变化与检测血清NGAL水平均对先天性心脏病患儿术后AKI具有一定的预测价值。研究[14]结果表明，肾脏微循环系统的损伤与重构是多种疾病模型肾损伤的重要环节，而肾脏血流动力学变化早于肾脏病理学改变，并在一定程度上反映肾损伤的程度。这也说明了肾脏血流动力学的监测在诊断或预判AKI的时间上更加具有优越性。

综上所述，与七氟烷相比，使用丙泊酚麻醉可使先天性心脏病手术患儿具有更好的肾血流动力学稳定性。