围绝经期性激素水平与高尿酸血症相关性的研究进展*

任 懿综述 杨 杨 尹 伶审校

高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)发病率正在逐年增加，会导致代谢相关性疾病及心血管风险和疾病，如痛风、慢性肾脏疾病、肥胖、代谢综合征、冠心病、肿瘤等多种临床疾病，已经成为世界主要健康问题之一。有一些研究发现围绝经期对尿酸(Uric Acid ,UA)水平变化有很重要的影响，本文将具体讨论围绝经期女性性激素水平与UA水平之间的关联，及可能的影响机制，为围绝经期女性HUA的预防治疗提供新的思路。

1 HUA的概述

UA是嘌呤代谢的终产物，主要由细胞代谢分解的核酸和其它嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而产生。血UA水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响。2017年最新《中国HUA相关疾病诊疗多学科专家共识》[1]，因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420μmol/L(不分性别)，超过此值可致尿酸盐结晶析出，即非同日两次空腹血UA水平>420μmol/L(7mg/dl)可诊断为HUA。

HUA是一种常见的生化异常，由尿酸盐生成过量和(或)肾脏UA排泄减少，或两者共同存在而引起。它是由包括性别，年龄，遗传，生活方式和环境多种因素相互作用的结果[2]。根据内科学人卫第九版HUA的内容可知，临床上HUA分为原发性和继发性两大类，前者多由先天异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生有关；后者则由其它疾病、药物、膳食产品或毒素引起的尿酸盐生成过量或肾脏清除减少所致。

1.1HUA的危害

HUA被认为是痛风的先兆，痛风也是一个严重的健康问题，是心力衰竭和代谢综合征的独立危险因素[3]。血UA升高还与肾脏、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。大量研究发现，高血压患者HUA发病率明显升高[4]，HUA可以作为独立危险因素增加高血压相关事件风险[5]。Kleber等[6]通过对3 315例心血管疾病患者研究发现，高尿酸与心血管事件(尤其是心源性猝死)之间关系密切。其发生的机制可能与高UA损伤血管内皮功能及引起血管炎症相关。尿酸水平升高，尤其血UA>420μmol/L是卒中的独立危险因素，HUA促进卒中发生，是我国人群缺血性卒中的独立危险因素[7]。Yu 等[8]对14 442例参与对象进行了性别特异性的纵向研究，UA水平是代谢综合征的独立预测因子，在对多种相关混杂因素进行全面调整后，这种关系仍然显著。近年来流行病学研究发现，HUA作为代谢综合征的一个组分，是包括结肠癌[9]、乳腺癌和前列腺癌等[10]在内的多种实体瘤的独立危险因素。其机制与高UA促进炎症小体活化、黄嘌呤氧化酶介导的活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)生成和ROS的致肿瘤作用等有关。总之，HUA会导致痛风、慢性肾脏疾病、肥胖、代谢综合征、冠心病、肿瘤等多种临床疾病，已经成为世界性主要健康问题之一。

1.2HUA的流行病学资料

流行病学研究显示HUA发病率逐年增加。美国5%-10%成年人患有HUA，而在亚洲国家中，高达26.1%的男性和17.1%的女性罹患HUA[11]。由于受地域、民族、饮食习惯的影响，HUA发病率差异较大，我国不同地区HUA患病率存在较大的差异,为5.46%-19.30%，其中男性为9.2%-26.2%，女性为0.7%-10.5%[12]。HUA的患病率随年龄增长而升高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆[13]。女性在绝经期前UA水平显著低于男性, 50岁以上女性的HUA发生率大大增加[14]。血UA水平存在重要的年龄、性别差异，探索绝经前后女性 HUA 流行趋势及其相关危险因素至关重要。

2 围绝经期女性的代谢特征

2.1围绝经期性激素水平的变化

围绝经期是女性卵巢从潜在生殖状态向非生殖状态转变的过渡时期，也叫绝经过渡期，一般是指从月经紊乱或出现潮热、心悸、焦虑、抑郁等症状开始至停经1年内，可持续4-8年。围绝经期是卵巢功能发生衰退的一个时期，女性在围绝经期乃至绝经后性激素水平会有一定的变化，卵泡刺激素和黄体生成素水平会大幅提升，雌激素降低，而雄激素相应升高，雌雄激素比值偏低。内源性性激素有助于维持绝经前女性的生理健康，这些激素超出正常范围的波动与几种已知心血管疾病风险因素的变化有关，包括胆固醇[15]、胰岛素、F2-异前列腺素和超敏C-反应蛋白等[16]。从围绝经期开始，激素水平的失衡导致机体发生一系列变化，脂质和脂蛋白改变；高血压的发病率较前增加[17]；脂肪重新分布，以腹部和内脏脂肪增多为特点；胰岛素抵抗导致循环胰岛素水平增加，糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的发病率上升[18]；国内外人群的UA水平显著升高等[19，20]。

2.2性激素水平与UA水平的相关性研究

近年来越来越多的研究关注了性激素改变与UA水平的相关性。Donald等[21]认为在测量女性的UA时，必须考虑月经周期的重要性，通过监测健康女性正常月经期间的激素与UA水平，用于评估内源激素与UA浓度之间的关联。结果表明UA水平在卵泡期最高，在排卵期下降，黄体期进一步下降。内源性雌二醇(Endogenous,E2)和孕酮与整个月经周期中的UA水平呈负相关。卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)与UA浓度呈正相关。证实了孕酮和E2水平在抑制UA水平方面都起着重要的作用。具体的影响机制需要进一步的实验验证研究。Mu等[22]学者研究了多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)患者的HUA患病率与性激素的关系。结果证实，PCOS患者的UA水平和HUA患病率明显升高，睾酮水平与UA水平和HUA发生率呈正相关，提示雄激素可能是UA代谢发病机制的调节因子。未来的研究需要阐明雄激素在HUA发生中的潜在作用。而卵巢早衰病人的相关数据研究较为缺乏。

2.3围绝经期性激素水平变化与HUA相关

有研究指出，西安地区的女性绝经后，血UA浓度较未绝经女性高出约10%，经多因素校正，可达 16%[23]。刘宇等[24]也通过研究发现围绝经期女性血UA水平升高与雌激素降低密切相关, 而与年龄无关, 说明雌激素水平下降可能是老年女性发生HUA的原因。2016年北京的一项社区研究报告[25]称，从2000-2009年的10年间，绝经后妇女的血UA显著升高。HUA的总体患病率为9.77% (95% CI:8.00-11.54)。经过年龄调整后，HUA的患病率增加了两倍以上。绝经后妇女缺少雌激素的保护作用，使这个问题变得更加严重。Hak等[26]使用第三次全美国健康和营养检查(1988-1994 年)中7 662名20岁及以上女性的数据，研究了更年期、绝经后激素使用与血UA水平之间的关系。发现血清UA水平较高且与自然绝经、手术绝经状态等独立相关，女性血清UA水平升高的年龄依赖性可能是由更年期以及其它与年龄相关的因素造成的。同时，绝经后使用激素替代治疗可降低UA水平。在另一项长期应用激素治疗对变性人UA影响的研究[27]，用睾酮素治疗会导致血清UA浓度增加和肾脏UA排泄减少。这些都表明了围绝经期间性激素对HUA的发生有一定的影响。

2.4性激素水平变化影响HUA的机制

研究表明围绝经期女性发生胰岛素抵抗、腹部肥胖、血脂异常和高血压等疾病是由于失去雌激素的保护作用，并且血液循环中雄激素增加，促炎性细胞因子、活性氧、血管舒缩因子都在其中发挥了重要的作用。Dubchak等[28]研究发现雌激素可以增加胰岛素的敏感性, 从而促进UA在肾小管上皮细胞的再分泌, 增加UA排泄。Takiue等[29]认为绝经期与围绝经期女性受生理性内分泌改变，导致其雌激素水平下降，肾脏对UA的清除率逐渐减少，从而促使患者 UA 水平上升。有研究[30]证明E2可能通过以下机制降低UA:抑制UA重吸收蛋白的表达以及促进UA分泌蛋白的表达。人UA盐转运子(Human Urate Transporter, hUAT)是近年来发现的与UA排泄有关的管道蛋白, 是UA由细胞内到细胞外的关键转运子, hUAT 广泛分布于各种组织细胞中。卢彦敏等[31]研究也发现雌激素可直接调节 hUAT 基因的表达,雌激素水平越高, hUAT mRNA 水平越高，促使UA排泄增加, 从而导致血清UA降低。赵凯霞等[32]通过实验以E2刺激肾小管上皮细胞(HK-2)细胞为体外模型，发现E2可明显上调HK-2细胞ABCG2的表达，其调节作用在转录水平即可观察到，并可体现在蛋白的表达水平上。E2是通过激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶/蛋白激酶B (P13K/Akt)通路来发挥上调人肾小管上皮细胞ABCG2表达的作用。在女性绝经后或是某些病理状态下, 体内雌激素水平降低,对相关UA基因的正向调节功能减弱,UA排泄减少, 血UA水平升高。

2.5UA水平对性激素水平的影响

有一项对2017-2018 年山东省有代表性的中学、大学在校学生进行了基于人群的横断面研究[33]，发现HUA女生月经不调率显著高于UA水平正常女生，这些HUA女生的雌激素水平较低。UA如何影响性激素的水平及其机制和结果，需要进一步的临床和基础实验证实。另一项研究观察到的UA和无排卵之间的联系可能归因于卵泡发育的问题[34]，即低水平的E2与较高水平的UA相关，可能会启动反馈机制从而升高卵泡刺激素(FSH)水平，以补偿受损的卵泡发育。此外，由于UA是嘌呤衍生物，而且其它研究表明嘌呤可能会抑制卵母细胞成熟，这可以用来解释UA与散发性无排卵之间的联系，以及FSH升高的原因。无排卵期妇女的UA水平过高也可能预示着潜在的内泌或代谢紊乱，即使在报告有规律月经周期的妇女中也是如此[35]。UA水平变化是否影响着性激素水平的变化，从而导致围绝经期的发展进程，还需要更多的研究加以论证。

3 小 结

综上所述，HUA是亟待解决的公共健康问题，我国不同区域HUA及其影响因素的流行病学研究、诊治等研究亦相对缺乏。据中国预防医学会妇女保健分会统计，截至2015年我国40-60岁女性占人口总数的11.28% ，预计到2030年50岁以上的妇女将增加到2.8亿以上。对于女性而言，因为其生理特异性，HUA早期的发病率低，发病时间晚，不被重视。随着预期寿命的延长，绝经期几乎占女性生命的 1/3[36]，更应该关注女性这一特殊时期UA水平的变化。上述大量研究表明，女性雌激素水平升高对UA水平有一定抑制作用，主要作用机制可能为雌激素参与基因表达和物质代谢调节的各个方面，既可通过影响肾脏hUAT蛋白促进UA排泄，也可能通过影响某些酶的作用而减少UA产生。但截至目前，完整机制尚不明确。是否能使用替代性激素治疗以进一步控制血UA水平，现已有相关学者予以此类研究，可期待更大样本量数据以证实。探讨围绝经期女性患者性激素水平与UA关系，做到尽早识别、积极预防，可以从解释女性患者HUA病因及发现诊治新方向，提高绝经后女性人群的生活质量，降低女性HUA的发病率。◀

本文作者简介：

任 懿(1990年-)，女，汉族，硕士研究生，住院医师，主要研究方向为内分泌代谢疾病