炎性因子在2型糖尿病冠脉循环障碍中作用的研究进展

付红梅综述 胡 军审校

以血糖升高及内分泌代谢障碍为主，疾病后期多种并发症并存的糖尿病(DM)已成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人类健康和生命的非传染性疾病。国内DM发病率约为11.6%，其中2型糖尿病(T2DM)约占90%，近半数成年人处于DM的前期状态[1]。2010年全球DM直接死亡人数达130万，而由于DM导致的缺血性心脏病和中风的死亡人数则高达1 290万[2]。据Beckham[3]研究统计，75%的DM患者死于冠心病(CHD)，DM患者并发CHD的危险性比非糖尿病(NDM)患者增加2-4倍，7年内发生心肌梗死的死亡率达20%，而NDM者仅为3.5%。1993年Wellen 等[4]最早在动物实验中发现炎性因子与DM的关系，此后相关研究发现，炎症反应在胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能损伤的发生过程中起着至关重要的作用，相关炎性因子介导的炎症反应及免疫调控反应均可导致T2DM的发生、发展[2]，T2DM患者血清炎性因子水平升高，预示T2DM是炎性因子介导的炎症反应，是一种慢性低度炎症状态[5]。炎性因子由不同类型的细胞产生并分泌到循环中，通过它们的局部、中枢和外周作用调节不同的组织[6]，介导细胞内炎症反应信号传导，使胰岛素信号转导受阻，从而诱发IR导致血糖升高[7]。当IR时，肌肉组织在体内高胰岛素水平的刺激下又将产生大量炎性细胞因子[8]，两者之间相互作用，恶性循环，加重、加快高血糖对血管内皮的损伤。T2DM发生进展中伴随着多种炎性因子浓度的升高[1]，通过检测炎性标志物的变化，可以了解T2DM 的发展变化[9]，经过抗炎治疗来降低炎性因子的血清浓度，可明显改善T2DM患者糖代谢的紊乱[10]。所以，对于T2DM患者而言，血清炎性因子水平的监测及干预至关重要，尤其对于心血管疾病高危人群，可以预先起到警示作用，在一定程度上阻止、延缓心血管事件的发生。

1 T2DM与冠脉循环、冠脉微循环

IR、高血糖和炎性细胞因子水平升高是DM发生心血管事件的相关危险因素。据报道，局部较高浓度的促炎细胞因子可导致血管和周围组织的严重损害，而来自炎症部位的淋巴细胞的细胞因子可诱发更多损伤[11]。Hansson[12]研究确立了炎症机制在AS发病中的作用。低水平炎症状态与血管病变的发生发展密切相关[1]，DM患者最常发生冠状动脉微循环障碍(CMD)，DM伴CMD发生机制最主要与IR及高血糖状态相关，其次与DM合并CHD高危因素也有关。IR可通过介导非酯化脂肪酸(FFA) 使血管内皮对胰岛素的敏感性下降，加重高血糖状态；高血糖可促使多种信号通路加速活性氧类生成，增加多种前炎性因子表达，单核细胞趋化形成泡沫细胞，白细胞介素6(IL-6) 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子表达上调，诱发氧化应激及炎症反应；高血糖状态还会引起血流动力学改变，对血管内皮细胞产生慢性应激作用，破坏微血管原本的结构和功能，以上变化均可导致CMD发生，引起心肌缺血[13]。此外，DM患者CMD的加重，往往会加快动脉粥样硬化(AS)的发生发展，这是导致T2DM患者合并CHD的重要原因之一[14]，CHD的发生会引起冠脉循环障碍。DM患者CMD的发生与AS的形成相互影响，最终加速、加重CHD循环障碍及CMD的进程。冠脉病变最基础的病理变化为AS，AS是一种多因素所致慢性血管炎症性疾病，炎症是常见的病理生理基础，是AS、肥胖和IR之间的共同联系[6]。DM合并AS的产生与高血糖、血脂异常和炎症密切相关[15]，研究发现T2DM患者血糖波动也可以增加AS斑块形成风险[16]，进一步增加T2DM患者心血管并发症风险。T2DM合并CHD的患者其体内的炎性细胞因子及其效应细胞将导致细胞毒性诱导胰腺β细胞凋亡，从而增加IR。IR又可诱导脂肪组织细胞分泌更多的炎性因子，加重炎症反应，进而增加AS发生的风险[8，17]。

2 炎性因子与冠脉循环、冠脉微循环

2.1CRP

CRP是由IL-6和TNF-α刺激后在肝脏中产生的一种急性时相蛋白，它可以在脂多糖(LPS)、TNF-α和抵抗素的炎症刺激下由成熟脂肪细胞释放[6]。Freeman等[18]在“西苏格兰冠心病预防研究”中通过多因素Logistic回归分析首次提出CRP是独立于其它DM危险因子(BMI、甘油三脂、血糖等)之外的可以用来预测T2DM的重要因子。CRP在急慢性炎症(组织损伤、感染、肿瘤、心肌梗死)时迅速增加，具有调理感染、激活补体、参与细胞凋亡、促进吞噬细胞活性、刺激单核细胞表面组织因子表达，直接参与免疫反应，导致更多组织损伤的作用，成为导致心血管疾病的潜在因素，是CHD发病的独立危险因素[19]。一项前瞻性糖尿病随访研究显示，

T2DM患者亦可出现血清CRP的急剧升高，高CRP水平与主要冠状动脉事件风险增加有关[20]；相关研究[19]发现，T2DM患者血清中hs-CRP水平显著升高，T2DM合并CHD患者hs-CRP水平又显著高于T2DM患者，提示T2DM患者存在炎症反应，且炎症反应参与了AS的形成和CHD的发展。刘宗慧等[21]研究结果发现T2DM组和T2DM合并肥胖组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、血清CRP水平较健康对照组升高，尤其T2DM合并肥胖组升高更明显，证明了IR与血清CRP水平呈正相关。除此之外，CRP还可直接损伤动脉管壁，导致内皮通透性增加，并最终导致IR[5]，反过来加重高血糖状态，增加高血糖对血管壁毒性刺激作用，刺激血管内皮细胞产生氧化应激及炎症反应，恶性循环，损伤血管壁，影响循环血流量,导致冠脉循环障碍及CMD。CRP是CHD炎症反应的标志[22]，DM患者hs-CRP水平与稳定的CHD相关，患有DM合并稳定的CHD的患者hs-CRP水平增高，预示冠状动脉AS进展风险增加[23]。hs-CRP可促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白和分泌血栓前组织因子，激活粥样斑块内的补体，使硬状斑块逐渐向混合性、脂质斑块转变[24]。杨霞等[25]研究发现T2DM合并冠状动脉临界病变患者血清hs-CRP≥2mg/L组出现斑块进展的比例较hs-CRP < 2mg/L组较高，且hs-CRP≥2mg/L组出现不稳定斑块各项影像特征的比例高于hs-CRP<2mg/L组。即hs-CRP与T2DM患者CHD事件发生风险的增加密切相关，与冠脉循环障碍发生息息相关。

2.2TNF-α

TNF-α是由巨噬细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞等分泌的促炎细胞因子，可以刺激炎性因子生成，直接发挥促炎作用[26]，亦可诱导细胞分化凋亡、影响糖脂代谢，在免疫反应、炎症反应中起主要作用。T2DM中TNF-α具有以下作用：(1)TNF-α可促进炎症反应和内皮细胞活化，增加血管通透性；(2)降低β细胞功能，使胰岛素分泌不足，从而使血糖升高，加重血管损害；(3)可抑制血管内皮一氧化氮合酶(NOS)活性，减弱一氧化氮(NO)所致的血管舒张作用，NO系统受损是导致微循环舒张功能障碍的主要机制之一；(4)促进多种生长因子、细胞粘附分子的表达，引起内皮功能紊乱，参与DM血管病变的发生[27]。TNF-α能通过加强IL-6和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)编码基因的表达，增强局部炎症反应，通过增加斑块内活性氧(ROS)的形成诱导内皮细胞和平滑肌细胞凋亡，加速AS进展，促进斑块向不稳定状态发展[6,28]。研究证明，与NDM组相比，DM组TNF-α显著升高，且TNF-α与Gensini评分呈显著正相关，即TNF-α越高，血糖水平越高，冠脉AS程度越严重[15]。TNF-α水平升高可能导致缺血性心脏病发展过程中冠状动脉血流的调节障碍[13]，冠脉血流情况通常与不良心血管事件预后相关[29]，有研究[11]认为DM患者发生CMD表现为时间依赖性和冠状动脉血流量变化的双向性，因此，TNF-α在DM患者冠脉微循环中对血管内皮、血管舒张功能及冠脉血流量的影响极重。IR及其相关因素可能参与左心室重塑和收缩功能障碍[30,31]，此外，TNF-α影响心肌收缩功能，阐释了它与心力衰竭的关系[6]。

2.3IL-6

IL-6是一种由活化的单核细胞、巨噬细胞、胰岛β细胞等分泌的糖蛋白，已有相关研究证实IL-6升高是T2DM发生的独立危险因素[2]。IL-6参与了机体的免疫应激过程，当机体IL-6处于较低水平时可以起到免疫调节作用，反之，浓度过高时则可引起病理性损伤，这种特性在机体的疾病演变过程中起着至关重要的作用[7]。IL-6在T2DM中的作用机制主要通过抑制ADP表达、抑制胰岛素信号转导、促进脂肪分解，使外周游离脂肪酸增加等导致IR；同时，大量的IL-6可促进B淋巴细胞分化，产生过量的IgG，与其它作用产生的细胞毒性相结合引起胰岛β细胞死亡，最终导致胰岛素分泌不足[5]。炎性因子与冠脉狭窄关系的相关研究结果示，DM组IL-6水平显著高于NDM组，DM组IL-6与Gensini评分呈正相关，说明随着IL-6升高，冠脉AS程度加重[15]，此外，高水平的IL-6在CHD的发病机理中起重要作用[32]，IL-6不仅与T2DM相关，也与AS及CHD发生、发展相关。IL-6过量可干扰胰岛素受体信号转导，从而诱发IR[2]；长期慢性低炎症状态产生大量炎性因子，使代谢、免疫应答过程调节紊乱，导致血管内皮平滑肌增殖，内皮损伤，分子黏附增加，AS形成。并且IL-6可引起基质降解蛋白酶、趋化因子及ROS释放，加重AS[33]，影响循环血流量，进而调节外周血管阻力，损害循环正常功能。当内皮功能发生障碍，提示血流动力学发生改变，炎性细胞因子所致血液流变学的异常改变，是导致T2DM患者血管并发症发生的主要原因，可出现冠脉循环障碍、CMD发生，心血管事件的风险率增加[13]。研究发现，对于没有合并DM的CMD患者，增强胰岛素敏感性能起到改善内皮功能的作用，减少心肌缺血，从而改善CMD，而这种治疗对DM合并CMD者疗效不明显，可见DM患者发生CMD比单纯CMD患者严重且治疗复杂。

2.4核因子-κB(NF-κB)

1986年Sen等[34]首次在成熟细胞、浆细胞中发现能与免疫球蛋白κ轻链增强子特异结合的核蛋白,并能促进κ基因表达的核蛋白因子,称之为NF-κB。NF-κB是一种转录因子，在整合细胞内调节免疫反应，对炎症和细胞周期调节具有关键作用, 并且还能调节许多炎性细胞因子的表达，包括TNF-α[6]。NF-κB是炎症信号通路的关键因子，正常情况下以无活性的形式存在于胞浆中，炎症反应、持续高血糖时，NF-κB以激活形式进入细胞核，上调炎性因子表达，介导炎症反应及促进可诱导胰岛素抵抗的基因表达，从而增加IR[2,35]。NF-κB是AS和炎症的关键介质[36]，Brand等[37]用电泳迁移率改变分析及免疫荧光技术证实了在AS组织内巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞中NF-κB激活，NF-κB调控的基因表达活性增强，然而在正常血管壁内仅存在没有活性的NF-κB，或含量极少。王雅芸等[38]研究显示DM和DPN(糖尿病周围神经病变)组的NF-κB水平明显高于NDM组，且二项Logistic回归分析显示NF-κB是DM合并DPN独立危险因素，其可能通过炎症反应和IR等参与DPN的发生发展；可见NF-κB不仅与T2DM相关，也与DPN密切相关。NF-κB的激活可导致胰岛β细胞的凋亡，从而使血糖升高，血管内皮受损，炎症反应增强，粘附分子增加，其中细胞间粘附分子-1(ICAM-1)在DM血管并发症中发挥重要作用，可增强血管内白细胞的趋化黏附，促进AS的发生[39]，并且持续的高血糖又可以激活更多NF-κB，同时激活的NF-κB能启动TF(组织因子)的表达，从而启动外源性凝血途径，打破机体凝血-抗凝机制的平衡，导致CMD的发生[40]。一方面，多种基因(IL-6，TNF-α等)涉及机体的炎症反应，这些基因的启动子和增强子中存在一个或多个κB序列，且这些基因活化的前提首先是NF-κB的激活，换言之，NF-κB的激活是炎症反应的前提，也是形成AS的前提[41,42]；另一方面，血管内皮细胞是AS发病过程中最先被激活的细胞，单核细胞与内皮细胞黏附、向内皮下迁移及泡沫化在AS发生、发展过程中至关重要，NF-κB通过调控细胞黏附分子的表达而参与了单核细胞浸润与迁移的全过程。同时，血管内皮细胞还可释放MCP-1，使巨噬细胞向病变部位趋化，而MCP-1基因的表达同样也受到NF-κB的调控。因此，NF-κB参与了炎症过程中多种信号转导途径，炎症反应参与了AS的形成过程，NF-κB被认为是CMD发生的始动机制之一[42]。

2.5IL-8

IL-8是由参与AS的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、和外周单核细胞产生的促炎细胞因子，是一种属于趋化因子家族的细胞因子，主要生物学活性是吸引和激活中性粒细胞，中性粒细胞与IL-8接触后发生形态变化，定向游走到反应部位并释放一系列活性产物，中性粒细胞可通过释放超氧自由基，蛋白水解酶和花生四烯酸代谢物来促进斑块破坏，这些作用可导致机体炎症反应。在行冠状动脉造影检查的158名患者中发现心血管事件唯一独立预测因子是高水平的IL-8，Kaplan-Meier生存曲线显示，IL-8水平最高的患者心血管事件发生率比IL-8水平最低的患者高38%，且IL-8预测继发性心血管事件的发生不依赖于冠状动脉疾病患者的其它细胞因子和hs-CRP[43]。有研究[2]认为IL-8基因的表达主要通过NF-κB起作用，IL-8基因起始段包含NF-κB等转录因子的结合位点，NF-κB的激活如上文所述。高血糖可诱导细胞表面基底膜聚糖及胞外基质胺聚糖发生改变，细胞裂解物中IL-8表达显著升高。近年来的大量研究已证实,IL-8在急慢性炎症性疾病、AS、恶性肿瘤等的发生和发展过程中均具有重要作用,杜立树等[44]研究显示：健康人群血清IL-8水平显著低于DM组(P<0.05),表明IL-8参与了DM。Herder等[45]检测381例CHD患者和1 977例NCHD人群血清中IL-8水平,平均随访11年，研究发现CHD患者血清IL-8水平显著高于NCHD人群。783例健康的个体中，IL-8水平升高与未来冠状动脉疾病的风险呈正相关[43]。IL-8在单核细胞迁移到内皮下发挥重要作用，内皮细胞损伤、脂质沉积、巨噬细胞活化、泡沫细胞形成是AS早期的关键过程。IL-8可能通过血管平滑肌细胞的化学引诱物及促有丝分裂作用来诱导AS的发生。可以肯定IL-8不仅与DM相关，还与CHD的发生密切相关，可能通过血管炎症反应而影响冠脉循环。此外，亦有研究[46]表明,高血糖、高胰岛素血症有血管毒性作用,可使内皮细胞缺氧,而内皮细胞在缺氧条件下可直接释放大量IL-8，IL-8通过趋化作用、活化中性粒细胞,使之释放溶酶体酶而损伤毛细血管，增加CMD发生风险。

2.6IL-12

IL-12是由抗原呈递细胞如树突细胞(DC)、巨噬细胞和自然杀伤细胞产生的细胞因子，能促使自然杀伤细胞(NK)和T细胞产生促炎细胞因子，如IFN-γ(干扰素-γ)、TNF-α，这些因子同时也参与了IL-12的调节，并促使NK细胞成熟[47,48]。IFN-γ分泌增加，可加重胰岛β细胞损伤，从而导致胰岛素分泌抑制。此外，脂肪组织分泌的促炎细胞因子抵抗素被认为可诱导IR，并刺激巨噬细胞释放IL-12[49]，发挥促炎作用。在T2DM患者中发现IL-12水平升高与IR相关[47]。臧栋[50]在不同类型CHD患者血清中hs-CRP、IL-12、IL-18含量比较的研究中显示，各炎性因子水平呈：心肌梗死>不稳定型心绞痛>稳定型心绞痛; 血管累3支及以上的CHD患者>血管累及2支的CHD患者>血管累及1支的CHD患者。可以看到血清中炎性因子的含量会随着CHD患者的病情程度加深及累及血管数量而升高。研究发现[49]，T2DM并心血管并发症组血清IL-12浓度明显高于T2DM组和健康组，可见，IL-12参与了T2DM心血管并发症的发生。41名T2DM(平均持续时间为7年)中研究发现[47]，血清IL-12水平与β细胞分泌-C肽、空腹胰岛素、胰岛原呈正相关，血清中的IL-12浓度主要取决于空腹血清胰岛素原水平。IL-12浓度升高可以刺激T淋巴细胞和NK细胞的增殖和向AS的迁移，促使AS形成。IL-12可调节幼稚T细胞分化为T辅助1型淋巴细胞(Th1)，是调节Th1分化的主要细胞因子，参与了免疫应答作用，CHD患者全身炎症活动增加与Th1反应相关，Th1的活化反应使CHD患者的炎症活动增加[47]。故可以肯定IL-12不仅参与了T2DM，且与CHD发生紧密相关，AS是冠脉病变最基础的病理变化，DM合并CHD是DM伴CMD发生机制，毫无疑问，T2DM患者一旦发生AS、CHD，不但会对冠脉血管产生影响，还会使CMD风险的发生机率将大大提升。

2.7IL-18

IL-18是由NK细胞、B细胞、活化的巨噬细胞、血管平滑肌细胞等多种细胞产生的促炎细胞因子。IL-18是于1995年由OKamura[51]首次从中毒性休克小鼠的肝脏中提取到的一种蛋白，该蛋白与IL-12有较为相似的生物学活性，但其诱导干扰素的能力强于IL-12，故最初命名为诱导因子；后研究发现，这种蛋白不仅具有诱导产生作用，而且还具有其它多种生物学效能，如促进细胞增殖和增强NK细胞活性，并且其与已知的任何蛋白序列不同，因此被重新命名为IL-18。血浆IL-18水平与T2DM相关[52]，与NDM组相比，DM组IL-18水平升高，此外，血浆IL-18与HOMA-IR相关。另有研究表明IL-18是与IR有关的炎性细胞因子，在炎症级联反应中具有重要的作用，且T2DM患者IL-18较健康人对照组显著升高，说明IL-18参与了T2DM患者病程发展[53]。相关研究发现IL-18在糖耐量减低阶段显著增高，其机理可能是通过引起IR而参与DM的发生[54]。IL-18作为一种促炎症因子，与DM并CHD的发生相关，对昆明医学院延安医院131例住院患者研究发现[55]，DM合并CHD组IL-18水平高于CHD组；Abdel等[56]研究发现DM合并CHD组IL-18水平高于DM无并发症组；上述结果均表明IL-18与DM合并CHD相关，提示IL-18参与了DM患者CHD的发生。动物实验研究证实，IL-18一方面能增强NK细胞的活性和细胞毒效应，另一方面通过诱导产生IFN-r，调节免疫球蛋白，加速AS，导致斑块不稳定[57]。安徽医科大学许涛等[58]研究显示ACS患者血清IL-18水平较健康对照组明显增高,其中ACS 合并DM 组较ACS NDM组血清IL-18高，且冠脉以多支病变为主。Gensini 积分中ACS 合并DM 组高于ACS NDM组，ACS合并DM 组血管病变以重度和极重度为主(73.3%)，ACS NDM组血管病变以轻中度为主(56.7%)，证实了血清IL-18 与AS的发生及斑块的不稳定性相关。另有体外研究[59]结果显示，人的AS斑块中有IL-18表达，不稳定斑块中IL-18 mRNA表达显著增高，除此之外尚可见破裂斑块中IL - 18 mRNA表达明显高于未破裂斑块，说明IL-18参与了AS过程，且对AS斑块破裂的发生有预示作用。心血管不良事件发生率随着血清IL-18 的升高而增加，IL-18升高可预测AS患者心血管死亡率，是未来发生致死性心血管事件的独立预测因子[60]。综上所述，IL-18不仅通过IR参与了T2DM患者病程发展,而且还通过加速AS参与了DM患者CHD的发生。

2.8IL-10

IL-10是一种多细胞源、多功能的细胞因子，主要由活化的肥大细胞、单核巨噬细胞等产生，调节细胞的生长与分化，参与炎性、免疫反应，是目前公认的炎症与免疫抑制因子。IL-10能明显减少DM的发生[61]。有研究[2]发现IL-10水平同血糖、血脂紊乱以及糖化血红蛋白异常相关。还有研究[62]显示T2DM患者组IL-10血清水平为21.12±5.17pg/ml，对照组为42.35±6.30pg/ml，两组间差异有统计学意义(P<0.01)，IL-10水平对T2DM发病有保护意义。IL-10通过抑制T2DM高血糖及其它炎性因子的水平，对T2DM的发病起到保护作用[63]。Ueyler等[64]发现抗炎因子IL-10与外周神经病变引起的临床症状有关，DM合并CHD患者ACS发作出现剧烈胸痛时，IL-10因保护性反应代偿性增高，这种反应可能有益于减轻胸痛症状;相反，单纯性DM及SA组患者IL-10测值均较低。IL-10反应性增高有利于：(1)减轻血管炎症、减轻AS的形成;(2)抑制细胞凋亡，减轻对血管损伤，有益于保护血管。T2DM患者多伴有AS，且ACS发病率显著增加，而炎症因子IL-10可以：(1)抑制白细胞、内皮细胞之间的相互作用; (2)抑制促炎因子的释放，减轻AS的形成; (3)通过诱导T淋巴细胞TH1向TH2转化，减少内皮细胞分子-1、血管内皮细胞黏附分子-1的表达; (4)减少单核细胞向内白细胞粘附，减轻血管壁的炎症，并通过抗细胞凋亡机制，抑制泡沫细胞凋亡，对斑块起稳定作用。IL-10通过上述保护作用，延缓或阻止了AS发生、进展，减缓CHD的发生。抗炎因子IL-10对血管的保护作用，在一定程度上延缓或阻止了DM患者CMD的发生。Hong等[65]通过动物实验发现骨骼肌细胞IL-10过表达可阻止巨噬细胞向脂肪组织浸润，从而减少促炎因子的表达，增强胰岛素敏感性。

3 总结与展望

综上所述，大量临床实验与研究均证实T2DM不仅是内分泌代谢性疾病，也是炎症相关性疾病，是以高血糖为主的炎性因子介导的慢性低度炎性疾病。相关炎性因子如CRP，TNF-α，NF-κB，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18均可介导炎症反应，可通过IR、胰岛β细胞损伤或干扰信号传导等多途径参与T2DM的发生、发展。另一方面，作为促炎因子，可直接或间接的诱导或增加糖尿病大血管并发症的发生，促进AS的发生发展，斑块破裂、心肌缺血甚至心肌梗塞、ACS，此外，也可造成小血管病变，导致CMD，增加猝死风险，增加T2DM心血管病死亡率。而IL-10作为保护性因子，对T2DM的发病及T2DM相关并发症的发生起到保护作用。炎性因子的提出深化了对T2DM发病的新认识，为DM CMD、冠脉循环障碍的研究提供了新的途径，既然是炎性因子介导的炎症发应，就应针对相应炎性因子及其信号传导途径等发生机制给予对应抗炎治疗及阻碍信号传导，延缓T2DM及并发症发生。相信在未来，会有更多的研究结果让DM患者有良好的预后，减少T2DM相关并发症发生，提高T2DM患者生存质量，降低T2DM死亡率。◀

本文作者简介：

付红梅(1992-)，女，汉族，在读硕士研究生，主要从事内分泌代谢性疾病的研究