起搏器植入所致心房颤动机制的研究进展

林大卫 王耀晟

心脏起搏器植入是当前治疗各类心动过缓类心律失常疾病的常用有效手段。MOST 研究、CTOPP 研究表明，植入起搏器人群较无植入人群的房颤发生率从3%提高至15%～30%［1-3］，而目前起搏器植入所致房颤的详尽机制尚未完全清楚。众多基础研究已证实心脏电重构、心脏结构重构、炎症反应、自主神经紊乱等机制均与房颤的发生有关，新近的一些研究探索提示起搏器植入所致房颤发生的机制也与以上方面密切相关，同时具备某些特征性因素机制。

1 起搏器植入所致的心脏电重构

心脏电重构包括心肌细胞膜离子通道、电耦合及心脏电传导特性的改变，而起搏器植入所致的心脏非正常生理性异位起搏，可引起电激动顺序和频率紊乱，进而导致心脏电特性异常改变。

1.1 起搏器植入所致心肌细胞膜离子通道与电耦合异常变化心肌细胞膜离子通道的开闭会引起离子跨膜移动，形成动作电位，进而在心脏电耦合的作用下产生电兴奋。而起搏器植入后的心脏起搏无法完全模拟生理状态下的起搏模式，其作为一种异位起搏，易于引起心肌电激动的紊乱，并导致心肌细胞膜离子通道异常改变。其中在动作电位1 期发挥关键作用的瞬时性外向K+电流（Ito）的减少在起搏器植入后离子通道的变化中最为重要。Ito减少可引起细胞内外钾离子、钙离子浓度失衡，并导致电传导特性异常改变。长期电重构会导致心肌细胞跨膜离子流向变异更加复杂，包括快钠通道失活减慢、缓慢延迟整流钾电流（IKs）通道表达增加、Ito 通道以及L 型钙离子通道（ICa-L）密度减小等，使心肌正常电生理协调性打乱［4］。此外，持续性离子通道特性改变将导致心肌兴奋-收缩耦联异常和心肌细胞间缝隙连接（如缝隙连接蛋白43，Cx43）数量与分布的变化［5］等。故此，可认为起搏器植入引起的心肌细胞膜离子通道异常改变及其所致的电耦合异常改变最终促进折返形成，导致房颤的发生。

1.2 起搏器植入所致心脏电传导特性异常变化房室协调运动有赖于正常的心电传导，而起搏器植入后很难做到完全替代正常生理状态下的心脏电传导。一方面，在起搏器植入后，电脉冲的非协调性传播往往会引起延迟激动的发生，并导致显著的动作电位重构。尤其在心室起搏中，与窦性起搏不同，心室肌细胞发出激动行使“源”的功能，其余心肌作为“库”，引起了“源-库”失调，导致电传导紊乱，此传导紊乱的影响不仅限于心室，其长期扩布可最终影响心房传导造成房颤。另一方面，长期起搏器植入的外源性电极刺激等因素可引起左心房的扩大，造成牵张刺激。研究发现牵张刺激可进而减慢心肌电传导速度，缩短有效不应期，并导致心房内传导各向异性增加［6-7］。持续性的心房电传导异常，也将造成心肌细胞间缝隙连接的减少和结缔组织的沉积，导致局部电传导速度非同步性降低并促进折返形成，因此产生了更多杂乱的折返子波并最终导致房颤发生。

2 起搏器植入所致的心脏结构重构

心脏结构重构是心脏对血流动力学改变或外源性干预因素的一种适应性反应，包括心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化，并导致心脏扩张和功能障碍。起搏器植入所致的结构重构最终发展为房室形态结构和射血分数的改变属于慢性过程，一般需要几个月甚至几年的时间［8］。

2.1 起搏器植入所致心肌细胞凋亡和间质纤维化起搏器植入引起心肌细胞凋亡的机制主要包括两方面：一方面，起搏器植入引起的异常电激动导致心脏机械收缩特性改变。电极植入部位及其邻近区域心肌细胞在长期非生理状态的电激动及机械收缩特性改变的影响下会诱发一系列异常变化，包括心肌细胞排列紊乱、钙化、甚至凋亡，以及部分心肌细胞内质网聚集、线粒体形态变化等［9］。另一方面，长期起搏器植入所致血流动力学改变会引起心房后负荷异常增大，从而导致心肌细胞代偿性肥大，同时诱发一系列神经内分泌物质释放，包括一氧化氮、肿瘤坏死因子、去甲肾上腺素等，并进一步导致心肌细胞凋亡。心房区域心肌细胞肥大、凋亡可引起局部电传导特性异常改变并最终导致房颤发生。长期起搏器植入同时可引起心肌间质发生改变。心肌间质以成纤维细胞填充为主，与周围心肌细胞相比具有不同的电生理特性，间质纤维化促进了细胞耦合的异常改变和电脉冲的非均匀性、多方向性传播，并最终导致房颤的发生［10-11］。

2.2 起搏器植入所致心房形态结构和射血分数改变在各种非生理性电刺激的长期作用下，心房结缔组织趋于纤维化与重新分布，心房形态结构发生改变，以代偿性适应起搏器植入所带来的各类外源性机械、化学和电刺激的影响。起搏器植入所致的长期左、右心室收缩和舒张不同步以及房室起搏顺序变化在力学结局上造成左心室舒张末期压力增高、心室的每搏输出量降低、射血分数降低等血流动力学变化，进而引起左心房后负荷增大，左心房扩大［12-13］。此外，房室收缩舒张异常会导致二尖瓣返流，引起左心房舒张期充盈量的增加，左心房前负荷增大，并最终导致左心房的扩大。而作为临床观察结局应证，已有研究显示，左房结构性扩大的患者房颤发生率显著增高，二者存在明确的因果关联［14-15］。

3 起搏器植入所致房颤的其它新机制与学说

3.1 起搏器植入通过炎症反应导致房颤多项研究［16-17］表明，炎症反应与房颤发生有着密切关联性。而起搏器植入作为一种外源性物质植入所引起的电极、导线的刺激可诱发炎症反应。既往研究发现，炎症介质IL-6 及TNF-ɑ可下调细胞连接蛋白的表达，并促使心脏电传导特性异常改变［18］。此外，炎症反应的核心表达物C 反应蛋白可与心肌细胞膜表面的磷脂酰胆碱结合，从而影响钠钙交换并导致心脏电重构［19-20］。因此，起搏器植入带来的外源性刺激所诱导的炎症介质释放可通过调节局部心肌细胞连接蛋白和细胞内钙稳态从而导致房颤发生。此外，长期起搏器植入致心房扩大，其导致的牵张作用增强可强有力地刺激局部血管紧张素Ⅱ的释放，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活也可参与诱导炎症反应，促进间质纤维化并最终导致房颤发生［21-22］。

3.2 起搏器植入通过引起自主神经异常兴奋导致房颤研究证明，交感神经和迷走神经兴奋都能导致房颤的发生，其主要原因为自主神经系统兴奋时通过释放神经递质调节心肌细胞膜离子通透性，如自主神经兴奋可使心肌细胞膜上Ito 以及ICa-L 通道密度降低，从而缩短心房不应期并参与心脏电重构［23］。而右心室起搏能较强地增强交感神经张力，双腔起搏有也具有增强交感神经张力的倾向。因此起搏器的植入可引起自主神经异常兴奋从而导致房颤的发生。

3.3 不同部位起搏对房颤发生的影响

3.3.1 右心耳起搏、房间隔起搏、巴克曼氏束（Bachmann 束）起搏的比较右心耳起搏操作较为简单，在临床上比较常用，但接受右心耳起搏的患者远期房颤发生率高于其他部位起搏。原因为右心耳起搏引起PR 间期的延长，从而增加房颤发生的风险［24］，而房间隔起搏可减少P 波的持续时间及心房离散度从而降低房颤的发生率［25］。近年来有研究表明，连接左右心房的Bachmann 束附近的心房高位间隔起搏可以防止右心耳起搏的负面影响，并使左右心房同步兴奋，从而降低起搏器植入术后房颤的发生率［26］。

3.3.2 心室起搏、室间隔起搏、希氏束（His 束）起搏的比较右心室心尖部起搏是心室起搏的常用部位。但研究表明，右心室起搏患者心尖部激动后逐步向心底扩散，导致左室收缩明显延迟，因此高右心室起搏比例患者起搏器植入术后房颤的发生率较高［27］。有研究［28］表明，右室中位间隔起搏有利于患者右心室同步收缩。此外，PASTORE 等［29］对接受不同部位起搏的患者的回顾性研究发现接受His 束起搏的患者远期房颤发生率为16.9%，低于室间隔起搏25.7%和心室起搏28%的后续房颤发生率。因此认为低位室间隔起搏和His 束起搏能降低左右心室不同步的程度，从而降低起搏器植入后房颤的发生率［30］。

3.3.3 多部位模拟生理性起搏研究证明，高度模拟生理性激动顺序的多部位起搏对降低起搏器植入后房颤发生率有积极效应，且可通过心房逆向重构，改善起搏器植入所致房颤患者的房室功能。另外，双心房起搏可消除引发房颤的前期诱因即房性早搏，并通过程序化心房刺激降低起搏器植入后房颤的发生率［31］。

4 展望

综上所述，起搏器植入带来的各类外源性刺激，及其所致的心脏电重构、心脏结构重构、炎症反应、自主神经兴奋性异常增高等机制均与此类患者远期房颤的发生有关。通过对这些机制的深入研究，有助于针对性探索降低起搏器植入后房颤发生率的临床措施。近期有研究报道，卡纳单抗（Canakinumab）可降低IL-6 及IL-1β等炎症介质水平，因此可能具有降低起搏器植入术后房颤发生率的作用［32］。另有研究表明，减少离子通道异常改变的药物可能在防治起搏器植入后房颤的发生中发挥作用，如稳心颗粒对心房钠离子通道特性改变具有选择性抑制作用；瞬时外向钾离子通道阻滞剂也可协同优化钠通道阻滞剂发挥预防和治疗房颤的效果［33-34］。针对自主神经的调节也可降低房颤发生率，如脊髓刺激能通过抑制自主神经重构从而抑制房颤［35-36］。因此以上较为新颖的干预手段，均具备对应性预防与治疗起搏器植入所致房颤的潜在临床价值。未来对搏器植入所致房颤机制研究的不断深入，也将启发更为有效实用的防治手段，有助于减少起搏器植入人群远期房颤的发生。