应重视冠脉介入围术期水化预防对比剂急性肾损伤个性化方案

陈竹君 魏水生 杨辉剑 刘勇 彭迳英 丘伟燕 郭照东 应明

全球每年对比剂使用量高达8 000 万，其中我国使用对比剂的人群达2 000 万人/年。据统计，2018年中国大陆地区冠心病介入治疗的总例数上升至915 256例。对比剂相关急性肾损伤（CA-AKI）是指在对比剂（CM）注射后，在没有其他病因的情况下发生发展的急性肾损伤（AKI）。对CA-AKI 有几种定义，但目前最广泛采用的定义之一是“肾脏疾病改善全球解决方案”的定义：在接触CM 后48 h 内，血清肌酐增加0.3 mg/dL，或在7 d 内增加到50%［1-3］。随着介入技术的全面普及，对比剂使用量也呈迅猛增长趋势，CA-AKI 的防治将面临严峻挑战［4］。CA-AKI 是冠脉介入手术的常见并发症，其全球发生率在3.3%～10.5%，根据广东省人民医院冠心病防治研究重点实验室RESCIND 项目组单中心procomin 研究显示：高危冠心病患者CA-AKI 发生率高达12%。CA-AKI 显著增加死亡风险（全球年病死率6.8%，增加死亡风险2.39 倍），延长患者住院时间、增加住院费用，从而增加社会医疗负担［4-6］。目前欧美指南对于冠心病患者CA-AKI 防治的主要推荐措施包括精准危险分层，限制对比剂剂量，使用等渗或者低渗对比剂以及充分水化治疗［7-13］。本述评的目的在于讨论分析现有的水化方案的优点及不足，探讨冠脉介入围术期水化方案个体化的重要性。

1 CA-AKI 的病理生理机制

与CA-AKI 有关的关键机制是急性肾小管坏死和肾前偶氮血症，即肾低灌注引起血清肌酐和尿素升高［1-2］。基于动物实验的病理生理学研究显示，导致CA-AKI 有3 条主要途径：血流动力学损伤、全身炎症和毒性损伤。在肾毒性药物中，CM 在CA-AKI 的病理生理学中占有突出地位，有3 种主要的相互作用途径：血流动力学效应、氧自由基增加和直接的CM 分子肾小管毒性。

1.1 对比剂对肾小管细胞的直接毒性作用在这3 种途径中，CM 对肾小管细胞的直接毒性作用最小。所有类型的CM 在体外对肾小管细胞的培养均显示出毒性。当CM 在体内接触到肾小管细胞时，一般情况下，高渗CM 的毒性作用比低渗或等渗CM 的毒性作用更为明显，但所有类型的CM 对细胞培养都有负面影响。CM 对肾细胞培养的毒性作用有：细胞凋亡、膜蛋白再分布、细胞外Ca21 减少、DNA 断裂、细胞间连接断裂、细胞增殖减少和线粒体功能改变。此外，碘对细菌的细胞毒性作用众所周知，CM 溶液中微量游离碘对肾小管细胞毒性的作用程度尚不清楚［2］。

1.2 氧自由基氧自由基是含有1 个或多个未配对电子的分子，在CA-AKI 的病理生理学中，氧自由基分子起着关键的作用，因为它们与其他2 条途径相互作用。一方面，由于CM 已经减少了髓质血流量，增加了肾小管细胞的耗氧量，这种髓性缺血是通过氧自由基和活性氧的形成而增加的。另一方面，缺血导致-氧自由基和活性氧的生成增加，因此这两个过程相互促进。细胞的氧化损伤是由于高活性分子的氧化应激所致。细胞内发生氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡。这种不平衡影响线粒体和核DNA、膜脂和细胞蛋白。导致的结果是细胞损伤增加，导致氧自由基和活性氧的形成增加，形成恶性循环［2］。

1.3 血流动力学效应除了细胞毒性和氧化应激增加引起的血流动力学肾效应外，CM 还对肾血管有直接影响［2］。在生理休息条件下，25%的心输出量流向肾脏。心输出量的大部分流向皮质，以优化肾小球滤过和水盐的再吸收。肾髓质血流占肾血流量的10%，其功能是保持渗透梯度和提高尿浓度。在生理条件下，肾皮质氧分压（PO2）水平约为50 mmHg，肾髓质PO2水平可低至20 mmHg。在肾小管系统的这一部分，钠的主动再吸收会产生渗透梯度，这一过程需要较多的氧。流向肾髓质的血流量来源于延髓旁肾小球的传出小动脉。在皮质髓质交界处，这些传出动脉引起所谓的降脉管（DVR）。这些DVR 逐渐形成毛细血管床，深入到内髓质。这些毛细血管最终合并形成升脉管肠（AVR）。血管内给药后，CM 在血管内和腔外液体上呈快速分布，分布半衰期从2 ～30 min。只有1%～3%与血浆蛋白结合。人体内CM 代谢不发生。CM 通过肾脏的肾小球滤过迅速消除。消除半衰期，即清除血液中半数CM 的时间约为1 ～2 h。在血管内注射CM 后的前24 h，肾功能正常的患者尿液中大约100%的CM 被排出。在肾功能减退的患者中，半衰期可延长至40 h 或更长。

2 对比剂急性肾损伤的危险因素

YANCY 等［12］和SILVER 等［14］对985 737例经皮冠状动脉介入治疗患者的资料进行分析，总体而言，69 658例（7.1%）患者经历了AKI，3 005例（0.3%）需要新透析。多因素分析显示，ST 段抬高性心肌梗死（STEMI）表现（OR=2.60，95%CI：2.53 ～2.67）、严重慢性肾病（OR=3.59，95%CI：3.47 ～3.71）、心源性休克（OR=2.92，95%CI：2.80 ～3.04）与AKI 的发生密切相关。住院病死率AKI 组为9.7%，需透析组为34%，无AKI 组为0.5%（P＜0.001）。多变量调整后，AKI（OR=7.8，95%CI：7.4 ～8.1，P＜0.001）和透析（OR=21.7，95%CI：19.6 ～24.1，P＜0.001）是院内病死率的独立预测因子。最终证实严重慢性肾脏病是急性肾损害的独立危险因素。除了慢性肾脏病外，对比剂后急性肾损伤的风险也受患者和手术相关因素的影响。虽然糖尿病通常被认为是一种危险因素，但20 多年前进行的碘已醇合作研究的数据表明，糖尿病不是一个独立的危险因素，而是潜在慢性肾脏疾病患者的放大易感性。与早期、高渗透压对比剂、低渗透压剂和iso-渗透压剂相比，肾损伤风险较低，建议使用这类药物（Ⅰ类建议，由欧洲心脏病学会和美国心脏协会-美国心脏病学院提供［5］。使用对比剂量大（＞350 mL 或＞4 mL/kg），或在初次给药后72 h 内重复使用，证明与增加的风险有关。也有证据表明，急性肾损伤的风险随临床表现和成像程序的类型而不同。在过去的研究中已经验证了一系列对比剂急性肾损伤的危险分层模型。这些危险分层模型的可信度在于它们是基于大样本数据得出的。然而现有模型大多是基于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）人群的数据库，这限制了它们的推广［15-16］。

3 现有的水化策略局限性及个体化指导策略展望

2018年ESC 指南对于冠心病患者CA-AKI 防治的主要推荐措施包括精准危险分层，限制对比剂剂量，使用等渗或者低渗对比剂以及充分水化治疗［7］。WEISBORD 等［17］采用2×2 因子设计，随机将5 177例肾并发症高危患者随机分配到静脉点滴1.26%碳酸氢钠或静脉注射0.9%氯化钠和口服乙酰半胱氨酸或口服安慰剂5 d；研究主要终点是死亡、需要透析，或持续增加至少50%的血清肌酐水平在90 d 的基线水平。CA-AKI 是次要终点。该研究结果证实，静脉注射碳酸氢钠相比于静脉注射氯化钠或口服乙酰半胱氨酸相比安慰剂对于预防CA-AKI 均没有显著的益处，水化预防仍然是CA-AKI 防治的最有效手段。目前欧美指南倾向于推荐对于拟行CAG 及PCI 介入治疗的患者可常规于术前12 h 开始，以1 mL/（kg·h）速度生理盐水进行水化，水化持续至术后12 ～24 h［7-8，10，18］。但肾功能不全患者［eGFR ≤40 mL/（min·1.73 m2）］经典水化方案干预下CA-AKI 发生率为10%～11.5%，围手术期常规速度、长时间生理盐水水化未能减少CA-AKI 发生，同时也并不优于术前短时间联合术后常规水化［19］，约6 h 内实验组水化量明显高于对照组，CA-AKI 发生风险显著下降［20］。RIORDAN 等发表在《LANCET》上的POSEIDON 研究采用术前测左室舒张末压（LVEDP）指导水化，LVEDP 引导组患者水化量明显高于对照组，CA-AKI 显著降低，而没有增加气促或肺水肿发生风险［21］。尽管POSEIDON、REMEDIAL II 等研究为个体化水化预防提供新方向，我们必须认识到，以上研究在执行过程中均存在有创操作，无法广泛推广于临床实践中。从病理生理机制上分析，充分水化可有效改善冠脉介入患者心输出量的减少及急性心肌梗死继发的低血压状态，改善血流动力学紊乱，纠正有效血容量不足的病理状态，从而增加肾血流灌注，减轻肾损伤程度。此外，充分静脉水化扩容可在一定程度上稀释对比剂浓度、加速对比剂肾脏排泄，从而降低肾小管粘滞度、改善肾髓质组织缺血状态、减轻对比剂对肾组织的直接细胞毒性。但新近研究表明，未对患者的液体容量状态准确评估的过量水化治疗不但不能有效降低CA-AKI 发生风险，还可能导致严重不良事件发生风险增加［22-23］。近期发表在《柳叶刀》杂志的AMACING 研究［24］的相关结果引起了业界关于静脉水化预防CA-AKI 的有效性、安全性的热烈争论。在AMACING 研究中，标准的水化方案是在暴露于对比剂之前和之后的4 h 内以3 ～4 mL/（kg·h）的速度静脉输注生理盐水，但对比无水化组，无论在CA-AKI 的预防及短期、长期复合终点事件的预防及经济成本效益方面均未显示出优效性。

然而，AMACING 研究结果并不能仓促定义为“水化无效论”，我们必须意识到AMACING 研究的几点重要局限性，即肾功能不全患者的比例较低；静脉注射对比剂的患者比例较高，而动脉内注射对比剂的患者比例较高，这最终导致纳入的人群属于发生CA-AKI 风险较低的人群。综上所述，AMACING 研究的结论并不能推广到临床所有患者［25］。除了水化的有效性之外，我们应该注意到，AMACING 研究水化组中近4%的患者出现了过早停止水化治疗导致的并发症。这一比率远高于其他临床试验，这些试验包括有较高CA-AKI 风险的参与者（1%～1.5%）。一般水化作用的局限性强调了可应用于所有患者群体的个体化水化策略的重要意义。我们荟萃了目前CA-AKI 防治领域各种个体化的水化策略，包括速尿配合水化［26］、左室舒张末压引导（LVEDP）给药［27］、尿流率引导（UFR）水化［28］、中心静脉压引导（CVP）水化［29］和生物阻抗引导水化［30］。大多数针对性的水化策略在预防CA-AKI 方面优于一般的水化策略，同时与低心力衰竭风险相关［13］。然而，尚未确定高危CA-AKI 患者最有效的针对性水化策略。除有效预防CA-AKI外，较低的CA-AKI 发生率也可能产生积极的经济成本效益。根据美国国家卫生服务肾脏病组织数据显示，AKI 增加国民保健服务成本估计为每年约7亿美元［4］。最近对与CA-AKI 相关的直接成本的分析表明，相关的经济负担很高。CA-AKI 的平均住院费用为10 345 美元，CA-AKI 患者的1年治疗费用为11 812 美元［21］。经济负担增加的主要原因是住院时间延长。然而，由于个体化水化设备的经济成本，未来的研究应更多系统地评估多种不同个体化水化策略的净经济效益。另一个关键点是有针对性的水化作用的安全性。根据包括试验在内的数据，与常规治疗相比，例如肾保护装置指导的个体化水化策略的主要安全性问题来自于给药量和利尿剂有关的全身效应（肺充血和电解质失调）［31］。其他注意事项，如与Foley 导尿管相关的可能导致潜在严重后果的泌尿系统并发症、穿刺并发症和身体损伤。基于以上前景，探索个体化、高效、低成本、易推广的个体化水化预防方案具有重大临床意义。前期多项随机对照研究已表明，基于一定指导策略下的静脉水化方案可有效降低CA-AKI 的风险，但共同存在有创性、高成本、不利于临床普遍推广的缺点。2018年6月，发表在《J Am Coll Cardiol》的一项研究调查了生物阻抗指导的水化对于预防CA-AKI 的作用［30］。研究纳入303例入院时生物阻抗水平BIVA 较低的患者，随机化分配至标准水化组［围术期使用生理盐水，1 mL/（kg·h），维持12 h］或双倍速度水化组［围术期使用生理盐水，2 mL/（kg·h），维持12 h］。BIVA 水平较好的患者（715例）使用标准水化方案，并纳入前瞻性观察队列。所有患者进行冠脉造影前再次测定BIVA。研究的目的是通过使用生物阻抗矢量分析BIVA，比较评价标准静脉水化方案与双倍静脉水化方案对低液体容量水平患者冠脉介入术后CA-AKI 发病的影响。结果显示，双倍静脉水化组的患者CA-AKI 发病率显著低于标准静脉水化组的患者（11.5%vs.22.3%，P= 0.015）。冠脉介入术前，双倍静脉水化组的患者中，50%达到了较好的BIVA 水平，相比之下标准静脉水化组仅为27.7%（P= 0.000 1）。该研究为临床医生防治CA-AKI 提供了无创指导下的个体化水化策略探索新方向，即对稳定性冠心病患者进行生物阻抗矢量分析（BIVA），个体化评价机体液体容量负荷情况，可有效降低CA-AKI 的发生率。除了无创生物阻抗指导下的个体化水化策略，我们对于传统的静脉生理盐水水化预防策略也进行了深入优化。广东省人民医院冠心病防治研究重点实验室RESCIND 项目组正在进行一项全国多中心、前瞻性、大样本随机对照临床研究（TIME研究），通过比较短时间充分水化［3 mL/（kg·h），术前1 h至术后4 h的生理盐水水化］与长时间充分水化［1 mL/（kg·h），术前12 h至术后12 ～24 h生理盐水水化］对高危冠心病患者CA-AKI 的预防效果，探索国内外鲜有的针对高危慢性肾脏病患者预防CA-AKI的低成本、易推广、高效的个体化水化预防方案，为填补指南空白，改写国内外临床实践标准做出努力。

尽管实施了指南建议的预防措施，CA-AKI 仍然是冠状动脉造影和干预过程中CM 暴露的常见并发症。晚期CKD 患者有很高的CA-AKI 风险，因此面临严重的发病率和病死率负担。从既往研究中可以发现水化预防仍然是CA-AKI 防治的最有效手段。越来越多的研究者开始将目光集中于如何优化传统水化方案，临床医师当针对患者自身情况，个体化进行水化，降低患者发生CA-AKI 风险，改善患者长期预后。未来的大型多中心研究应该更多地寻求个体化水化预防CA-AKI 的方法及其有效性，以改善高危冠脉介入人群的长期预后。