食管癌行ESD术后预防狭窄治疗方法进展

魏宗苹，姬 瑞，郑 亚，陈 诚，王玉平，关泉林，周永宁

1.兰州大学第一医院消化科，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室； 3.兰州大学第一医院乳腺外科； 4.兰州大学第一医院肿瘤外科

目前食管癌常用的治疗方式为手术治疗、化疗、放疗等，而传统手术由于破坏了食管的整体结构，甚至会切除部分胃组织而严重影响患者的生活质量，而内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)治疗保留了食管解剖结构而保留食管功能，能够改善患者生活质量。在食管癌患者中，病变局限于上皮内的患者，淋巴结转移率为0，病变局限于固有层，淋巴结转移率为3.3%[1]，且其淋巴结转移率随着病变浸润深度的增加而增加，对于存在脉管浸润及肿瘤浸润深度超过黏膜下200 μm的食管癌患者应按进展期病变进行治疗。由于浅表食管癌发生淋巴结转移风险小，所以对于满足适应证的浅表食管癌患者可行ESD治疗。早期食管癌患者经ESD治疗后5年生存率为85%～100%[2-3]。日本一项52例早期食管癌ESD治疗的研究指出[4]，ESD在治疗浅表食管癌方面是安全有效的，整块切除率为100%，治愈性切除率为94.6%，术中并发症发生率为22.2%。我国多项研究亦支持上述结论[5-7]。但食管癌经ESD治疗后易出现局限性狭窄，导致吞咽困难，严重影响患者生活质量，需要反复进行内镜下气囊扩张。早期食管癌患者行ESD治疗后10%～30%的患者可出现食管狭窄[3,8-10]，且病变累及范围超过环周75%时，术后狭窄的发生率为45.5%～92%[2,11]。反复的气囊扩张既增加了患者的经济负担又增加了痛苦，所以研究长期有效的预防狭窄的方法至关重要。下面将对食管癌患者术后发生狭窄的预防措施进行阐述。

1 食管癌的ESD治疗适应证

2018年食管癌诊疗规范指出[12]：根据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)与美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)联合发布恶性肿瘤 TNM 分期标准中的属于T1aN0M0(病变侵犯黏膜固有层或黏膜肌层，无淋巴转移及远处转移)的早期食管癌患者可考虑行内镜下治疗。由于黏膜缺损≥2/3环周时，ESD术后食管癌患者发生狭窄的风险增加，所以日本在2007年版早期食管癌的诊疗指南中规定内镜下治疗适用于病变范围<2/3环周的患者[13]。

2 食管癌ESD术后发生狭窄的定义及影响因素

2.1 狭窄定义食管癌患者在ESD治疗后往往会出现狭窄，黏膜缺损范围≥2/3是发生狭窄的独立危险因素。狭窄发生的原因可能是由病变切除后造成局部黏膜损伤缺如，在组织修复过程中反复发生炎症修复，同时伴有纤维结缔组织增生，胶原沉积形成瘢痕引起[14]。目前认为ESD术后发生食管狭窄与成纤维细胞和固有肌层收缩、瘢痕形成、伤口局部收缩有关[15]。食管癌行ESD术后狭窄的定义为[16]：患者出现吞咽困难症状，且吞咽困难评分≥2分(吞咽困难评分：0分：能正常饮食；1分：不能吞咽部分固体食物；2分：能吞咽半流食；3分：只能吞咽流食；4分：不能吞咽流食)或普通胃镜镜身通过困难(镜身直径为9.6～10.4 mm)。但在术后短期内发生狭窄的患者应注意症状性狭窄，患者在术后由于内镜下病灶切除形成人工溃疡，创面发生炎性水肿，常常可在短时间内出现症状性吞咽困难，给予禁食、胃肠减压、补液等方式，待水肿减轻后上述症状可缓解。

2.2 ESD术后发生狭窄的危险因素目前认为，与狭窄相关的危险因素有病变位置和病变纵向长度、病变范围>3/4环周、术中止血夹使用时间≥6 h等[2,8]，另外缺损长度>3 cm、组织浸润深度达固有层等也是发生狭窄的危险因素[3]，尤其在黏膜病变范围≥75%的患者中，狭窄的发生率更高，而在黏膜缺损累及环周的患者中，狭窄发生率可高达 100%[17-18]，研究表明，黏膜缺损范围是食管癌患者行ESD术后发生狭窄的独立危险因素。结合上述发生狭窄的危险因素，在食管癌患者行ESD前，应通过完善胸腹部CT、超声胃镜、胃镜下精查并取活组织检查等方式，充分评估患者病变的浸润深度、病变范围等，严格把握ESD治疗适应证，以避免术后狭窄的发生。尤其对于病变范围≥环周75%的患者应积极采取预防狭窄的措施，延长狭窄发生的时间，提高生活质量。

3 预防术后狭窄的方法

食管癌患者在行ESD术后，对于黏膜缺损范围较大的患者要积极实施预防狭窄的措施，目前各种预防措施效果及并发症的相关研究开展的较多，但由于受样本量及随访时间的限制，各种方法的长期预防效果仍不确切。目前最常用的预防方法为类固醇局部注射及口服泼尼松龙，为进一步明确这二者在食管癌ESD术后预防狭窄的效果，日本于2014年开展的随机Ⅲ期试验(JCOG1217，Steroid EESD P3)比较了口服和局部注射激素在预防狭窄方面的有效性[16]。其他的预防狭窄的措施有食管支架置入术、聚乙醇酸网片和纤维胶局部使用、内镜下气囊扩张(endoscopic ballon dilation,EBD)等，也可将上述几种方法联合使用达到较好的预防效果。下面对上述几种方法进行阐述。

3.1 局部类固醇注射局部注射预防狭窄常用的类固醇激素为曲安奈德，对于激素预防食管吻合口狭窄的机制尚不明确，可能与类固醇激素具有抑制炎症反应，在抑制胶原蛋白合成的同时增强胶原蛋白的分解，从而避免了瘢痕形成有关。研究表明，类固醇激素在预防狭窄方面虽具有一定疗效，但并不能阻止狭窄的发生，仅仅能够延长狭窄发生的时间[19]，减少EBD的次数，能在一定程度上改善患者的生活质量。目前常用的给药方式是ESD后立即局部注射，也可以在发生狭窄后行EBD时使用。Tsujii等[20]发现，在病变范围≥环周75%的患者中，预防性注射类固醇激素组(43%，2/28)ESD术后狭窄发生率显著低于无预防治疗组(90%，9/10)(P<0.05)，但在行EBD时类固醇注射组穿孔率较高，且研究中发生在气囊扩张时穿孔的患者均为预防用药组。Nagami等[21]一项病例对照研究表明，局部注射曲安奈德组的患者狭窄率从对照组的45.9%下降到18.9%。王宇等[22]研究发现，不同激素的不同给药方式会影响预防效果，相对于激素表面喷洒和口服，局部注射预防效果更为显著。局部注射激素在预防食管癌ESD术后狭窄方面有效[23-25]。Nagami等[24]一项病例对照研究表明，局部注射曲安奈德组的患者狭窄率从对照组的45.9%下降到18.9%。患者在术后立即注射激素后，经过一段时间后仍会出现狭窄，研究认为[26]，大面积黏膜缺陷是局部注射激素后发生狭窄的独立危险因素，该切点值为黏膜缺损达到环周的5/6时，由于样本量及随访时间有限，有待更进一步证实。局部注射相较于口服激素，引起的全身不良反应较少，但其易在发生狭窄后行气囊扩张时引起穿孔发生[27]。Tsujii等[20]在研究中发现，局部注射曲安奈德的食管癌患者与未注射组创面愈合不同，注射组主要表现为无序愈合，推测局部注射激素会降低食管壁的强度和弹性，从而易受扩张压力的影响，在扩张时容易发生穿孔。另外，ESD术后食管癌患者局部注射类固醇激素的药物、剂量及间隔时间仍无明确规定，且其长远不良反应的预后情况仍需大样本试验证实。

3.2 口服类固醇激素口服激素对于ESD术后食管癌狭窄同样具有预防效果，常用的类固醇激素为醋酸泼尼松和泼尼松龙。绵阳市中心医院的一项临床研究表明[28]：口服醋酸泼尼松对于预防ESD术后狭窄有效。未给予激素组患者狭窄发生率为61.11%(33/54)，预防组患者狭窄发生率为29.62%(16/54)，差异有统计学意义，且未预防组患者扩张次数显著高于预防组，差异有统计学意义。且口服类固醇激素的持续时间可能会影响预防效果。Lizuka等[29]的一项研究中，一组患者口服泼尼松龙30 mg/d，缓慢减量，8周后停药，另一组患者口服泼尼松龙30 mg/d维持3周后，每3周减量5 mg逐渐减停，后者的狭窄发生率为(36.4%，4/11)，低于前者(82%，9/11)，差异有统计学意义(P=0.04)。说明口服激素维持时间越久，越能更好地起到预防作用。但由于相关研究较少，类固醇激素的使用时间与预防狭窄之间的关系仍有待进一步明确。再者在ESD术后，预防性空气囊放置的预防作用弱于口服泼尼松龙的患者，且治疗期间患者未发生激素相关性不良反应[30]，但上述研究随访时间短，部分不良反应未能被观察到。口服类固醇激素会引起多种相关并发症，且与服用剂量有关，如向心性肥胖、糖代谢紊乱、感染、心血管疾病、骨质疏松等不良反应；另外，口服激素预防狭窄，服药周期较长，服药期间需定期复查，必须遵嘱逐渐减量，患者自主减量或停药不但会影响其预防狭窄的作用，同时会发生各种并发症而危及生命。据上所述，口服激素是目前被证实在预防食管癌患者ESD术后狭窄方面是有效的，合理规范的使用泼尼松龙可以延长ESD术后患者发生狭窄的时间，减少气囊扩张的次数。口服激素与局部注射激素两种方法联合使用，仍可达到预防狭窄的作用。Chu 等[31]进行了一项病例对照研究，在食管黏膜缺损范围≥2/3的患者中，试验组为口服泼尼松龙联合局部注射曲安奈德的患者，对照组未使用任何预防措施，结果表明，试验组狭窄发生率的患者明显降低，同时实施EBD的次数减少，且被证明二者联合安全有效。所以不同的给药方式会影响其预防作用，但目前对于激素的给药间隔及使用剂量尚无明确标准，应避免激素使用时相关并发症的发生，充分告知患者使用激素的必要性及过程中可能出现的不良反应，务必要遵嘱规律服药，逐渐减停，减少药物相关不良反应。

3.3 其他方法由于ESD治疗食管癌后，病变范围>2/3环周的患者发生狭窄的可能性较大[32]，所以在发展过程中出现了多种预防措施，其中口服泼尼松龙及局部注射曲安奈德被证实是安全有效的方法。目前其他的预防措施包括EBD、创面局部纤维胶、聚乙醇酸网片、支架植入等。部分患者有免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、急性感染期或存在使用类固醇的其他禁忌证的情况下，常常需要考虑使用其他方法进行狭窄预防。一项关于预防食管癌ESD术后狭窄的Meta分析提出[32]，局部注射类固醇激素联合支架植入具有良好的预防效果。研究发现，聚乙醇酸网片联合支架植入预防狭窄的作用优于单纯的支架植入术[8]。另外，EBD既可以作为ESD术后狭窄的预防性措施，同时也是发生狭窄后缓解吞咽困难症状的标准方法之一[30]。但由于其单独使用时预防作用受限，常常与其他方法联合使用。有研究表明，局部覆盖聚乙醇酸网片与纤维胶仍具有一定的预防狭窄的作用，与单独在局部注射激素相比，其预防作用相当[33]。所以，多种预防方法联合使用也可达到预防效果，但其作用持续时间及其不良反应仍不明确。

4 展望

食管癌是我国常见的消化道肿瘤之一，其发生可能是由遗传因素和环境因素联合导致的[34]。随着内镜技术的发展，窄带成像技术、染色内镜及超声内镜的使用使早期食管癌的检出率增加[35]。而早期食管癌患者的预后较进展期患者有很大的改善。目前ESD被认为是安全有效的治疗早期食管癌的方法，但由于其在病变黏膜缺损≥2/3的患者中可造成术后狭窄，严重影响患者生活质量，虽然在早期可行EBD等方式缓解狭窄症状，但部分患者最终会进展为难治性狭窄，而需要手术干预。所以对于ESD术后的食管癌患者，尤其是病变累及范围较广者，应积极行预防措施，延长发生狭窄的时间。目前多种方法被认为预防狭窄有效，如类固醇激素的使用、支架植入、聚乙醇酸网片等生物制剂的局部使用等，但由于上述方法均受限于样本量及随访周期，其长期不良反应及预防效果仍需要进一步明确，并且在使用类固醇激素时，如何把握用药间隔时间及用药剂量，能达到最大预防效果的同时规避药物相关的不良反应，目前仍无明确标准。