卡纳达-克朗凯特综合征合并肾病综合征一例

庄郑妃 王 浩 张 静 陈诗伟 谭康联 范小华

1 临床资料患者男， 64岁，自2019年1月开始出现腹泻，每日凌晨起解大便，次数多达10余次/日，质烂，无黏液血便，无里急后重感，无肛门肿物脱出。伴有纳差、毛发稀疏、双手掌色素沉着、指甲脱落，起病半年内体重下降约5 kg，无腹痛、腹胀，无发热。曾于外院就诊，经服药(具体不详)后症状无明显缓解，2019年6月就诊于广东省中医院。患者既往有高血压病史。否认肿瘤病史和家族性遗传病史。体格检查：BMI为17.3 kg/m2，体形偏瘦，营养欠佳，头发稀疏，双上肢散在褐色素沉着，以伸侧和手掌为甚，指(趾)甲苍白、部分指甲已脱落，双下肢胫前区水肿。2019年1月，外院查血白细胞计数8.34×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板计数274×109/L；Ca2+2.00 mmol/L，K+3.30 mmol/L，血糖8.08 mmol/L；总蛋白51.0 g/L，白蛋白24.5 g/L，球蛋白26.5 g/L。尿隐血弱阳性，蛋白质(++)，红细胞31.40/μL。粪便隐血阳性。甲状腺功能，肿瘤标志物(CEA、CA19-9、AFP)，免疫常规，感染标志物，甲、丙、丁、戊型肝炎病毒抗体均未见异常。泌尿系统超声检查：左肾囊肿，右肾实质钙化灶。心电图检查：频发室性期前收缩。结肠镜提示多发息肉，活组织病理学检查(简称活检病理学)结果：(升结肠)黏膜慢性炎症反应；(降结肠、直肠)管状腺瘤。2019年6月外院查血白细胞计数10.56×109/L，血红蛋白125 g/L，血小板计数391×109/L；Ca2+1.89 mmol/L，K+2.82 mmol/L；总蛋白49.1 g/L，白蛋白21.6 g/L，球蛋白27.5 g/L；幽门螺杆菌抗体86.4 AU/mL，胃蛋白酶原Ⅰ 383.7 μg/L，胃蛋白酶原Ⅱ 115.0 μg/L。尿隐血弱阳性，蛋白质(++++)，尿肌酐6 296 μmol/L，尿微量白蛋白29 251.00 mg/L，白蛋白肌酐比 41 075.0 mg/g。24 h尿蛋白定量2 017.0 mg。粪便隐血阳性。粪便致病菌培养、鉴定+药物敏感试验：48 h未分离出志贺菌、沙门菌、弧菌。免疫常规：免疫球蛋白IgG 6.84 g/L,补体C3 0.58 g/L。抗核抗体谱未见异常。结肠镜检查结果：考虑盲肠肿瘤，结直肠多发息肉，回肠末端炎症反应，全结直肠炎。活检病理学结果：(乙状结肠)管状腺瘤，(盲肠)增生性息肉样糜烂。

入院后完善相关检查：血白细胞计数9.48×109/L，血红蛋白 115 g/L， 血小板计数338×109/L， Ca2+2.03 mmol/L，K+2.89 mmol/L，总蛋白 43.8 g/L，白蛋白 23.7 g/L。尿胆红素(+)，蛋白质(+++)。粪便隐血阳性。心电图检查：T波异常。心脏多普勒超声检查：射血分数68%，二尖瓣、三尖瓣少量返流，左心室舒张功能减退，微量心包积液。胸部+全腹增强CT检查：肝S4至S5段囊肿；双肾囊肿；回肠部结构紊乱，盲肠、回盲部和回肠远段肠壁增厚；肠管间脂肪间隙不清，未见明显肿大淋巴结；胃黏膜粗大；十二指肠降段和水平段近端稍增宽；肺气肿并多发肺大泡；双肺尖少许陈旧性结核病灶；右肺下叶后基底段少许纤维灶；主动脉和左右冠状动脉粥样硬化；心脏和大血管密度减低。胃镜检查结果：胃底、胃体、胃角、胃窦黏膜广泛充血水肿、粗糙、凹凸不平，见弥漫多发鹅卵石样、息肉样隆起，表面充血糜烂。十二指肠降部上段可见黏膜充血水肿、多发息肉样隆起，表面充血糜烂。胃镜活检病理学结果：(胃窦)黏膜慢性活动性炎症反应，伴糜烂和间质显著水肿。幽门螺杆菌阳性。结肠镜检查：回盲部处可见一巨大菜花样肿物，表面充血明显；升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠(距肛缘7 cm以上)黏膜弥漫多发大小不等扁平、宽基、亚蒂息肉样隆起，部分病灶表面充血，最大者长径约1.8 cm。结肠镜活检病理学结果：(回盲部)管状腺瘤，上皮低级别上皮内瘤变，间质显著水肿；(乙状结肠)黏膜糜烂、水肿、息肉样增生。

经院内MDT会诊后确诊为卡纳达-克朗凯特综合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS)合并肾病综合征。予泼尼松片50 mg/d，同时予以抑制胃酸、调节肠道菌群、纠正低蛋白血症、营养支持等处理。出院后1个月随访，患者症状明显改善，腹泻好转，大便1次/d，质软成形，双下肢水肿基本消失，指甲萎缩改善，精神体力明显好转。1个月后患者复查相关检验结果较前好转；将泼尼松剂量减至40 mg/d，并加用肠内营养粉、多种维生素和中药治疗。治疗3个月后患者再次入院，进行胃、肠镜等相关检查。

2019年9月入院复查相关结果示：血白细胞计数12.76×109/L，血红蛋白121 g/L，血小板计数254×109/L，K+3.07 mmol/L，Ca2+正常，总蛋白44.1 g/L，白蛋白 24.3 g/L，球蛋白19.8 g/L。尿隐血阳性，尿红细胞计数7.9/μL，蛋白质(++)。胃镜检查示：胃底、胃体、胃角、胃窦黏膜广泛充血水肿、粗糙、凹凸不平，见多发息肉样隆起，表面充血糜烂，降部上段较多发息肉样隆起，均较2019年6月18日改善。胃镜活检病理学结果：(胃窦)黏膜慢性活动性炎，伴糜烂，局灶腺体不典型性改变。结肠镜检查：回盲部见一约30 mm Ip型息肉样肿物，肠蠕动时脱出至结肠腔内。升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠黏膜弥漫多发大小不等扁平、宽基、亚蒂息肉样隆起，部分病灶表面充血，最大者长径约1.5 cm，较2019年6月18日息肉数量减少，体积减小。结肠镜活检病理学结果：(回肠末端)炎性息肉；(升结肠)管状腺瘤，上皮低级别上皮内瘤变；(横结肠)管状腺瘤，上皮低级别上皮内瘤变；(乙状结肠)管状腺瘤，上皮低级别上皮内瘤变。肾穿刺活检病理学结果：(免疫荧光)肾小球6个，IgG(++++)，C3(++)，κ链(++++)，λ链(+++)。沉积方式：沿肾小球毛细血管襻呈粗颗粒样沉积。光学显微镜下表现符合Ⅱ期膜性肾病的诊断。

患者复查胃、肠镜结果较前明显好转，回盲部肿物较前明显缩小，暂未见恶化；再次组织院内MDT会诊讨论，根据肾穿刺活检病理学检查结果调整糖皮质激素(简称激素)用量，泼尼松剂量减至30 mg/d口服，并配合抑制胃酸、调节肠道菌群、营养支持治疗。出院后2个月再次随访，患者相关症状较前好转，口服泼尼松维持剂量25 mg/d，并配合多种维生素、胃黏膜保护剂、中药治疗。现仍在持续随访中。

2 讨 论CCS最早由Cronkhite和Canada在1955年报道[1]。国内于1985年首次报道该病[2]，将其又称为胃肠道息肉-色素沉着-脱发-指(趾)甲营养不良综合征。CCS的发病率极低，目前全球仅报道500多例CCS[3]，其中日本的Watanabe等[4]回顾性分析了210例CCS患者，为病例数最多的研究。在PubMed和中国文献数据库中检索1985年1月-2019年6月文献，共获得CCS的中国病例136例，男性患者稍多于女性，且80%的患者诊断为该疾病时年龄>50岁。

目前，CCS的发病机制尚不明确，亦无明确证据证明CCS具有家族遗传倾向。因此，通常认为CCS是一种特发性非遗传性疾病。本例患者为CCS合并肾病综合征，目前关于CCS合并肾病综合征的报道较少[5-7]。既往文献提示，CCS可合并甲状腺疾病、干燥综合征等自身免疫性疾病[8], 且使用糖皮质激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂可缓解临床症状[9-10]。综上, CCS的主要致病机制为免疫介导的可能性大。也有学者认为，CCS与感染、缺乏生长因子、砷中毒、劳累和精神紧张等因素有关[6]。

本病的主要临床表现是胃肠道症状、外胚层改变和胃肠道弥漫性多发性息肉。日本学者Goto[11]根据本病的发病经过，将其分为4型：Ⅰ型以腹泻为初发症状；Ⅱ型在全部症状出现之前，先有味觉异常；Ⅲ型初发症状为毛发脱落、指(趾)甲萎缩；Ⅳ型先有恶心、食欲不振、全身倦怠，继之出现指(趾)甲萎缩、毛发脱落和味觉异常，但无腹泻。本例患者属于Ⅰ型，以腹泻为主要症状，同时伴有体重下降、低蛋白、低钾、低钙、贫血。外胚层改变包括皮肤色素沉着、毛发脱落、指(趾)甲营养不良，也称外胚层三联征。本例患者双手掌色素沉着，双手指甲、双足趾的指甲脱落。除了以上临床表现外，还有胃、肠镜下的表现，CCS的典型组织学改变为: 上皮组织完整，固有层水肿伴慢性炎症，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，腺体迂曲增生。这种息肉样改变大多是可逆的，息肉数量随病情缓解可减少甚至完全消失。本例患者胃肠镜表现除了黏膜弥漫多发大小不等扁平、宽基、亚蒂息肉样隆起，回盲部处还见一巨大菜花样肿物，活检病理学检查提示为管状腺瘤，上皮低级别上皮内瘤变，间质显著水肿。胃肠道肿瘤可能是CCS最严重的并发症，发生率约14.5%～18.6%；亚裔患者的恶变率稍高于欧美人种[11]。曾有相关文献报道与结直肠癌相关的CCS常伴有锯齿状腺瘤病变的息肉，在恶性肿瘤病变和锯齿状腺瘤病变中发现了p53蛋白的微卫星不稳定性和过表达[12-13]。Watanabe等[4]建议系统切除所有>1.0 cm的息肉，以预防结直肠癌的发生。内镜随访对于监测CCS患者胃肠道息肉癌变非常重要。

目前，CCS的诊断标准尚无明确定论，临床注意点包括中老年起病、无遗传背景，胃肠道症状、外胚层改变和胃肠道弥漫性多发性息肉。同时还需要与其他表现为胃肠道多发息肉的疾病相鉴别，如家族性腺瘤性息肉病、幼年性息肉病、多发性错构瘤综合征、增生性息肉综合征等。

对于CCS的治疗，由于CCS的报道较少见且病理机制尚不明确，不仅没有明确的诊断标准，也没有规范的治疗指南。目前的治疗多以经验性治疗为主，已有不少文献报道将激素作为主要的治疗手段，也得到了临床一致认可，但是具体的剂量和疗程差异很大，无统一的用药标准。除了激素治疗CCS外，还有营养支持治疗、抑酸护胃治疗、幽门螺杆菌根除治疗、免疫抑制剂治疗等的相关报道。目前也有使用糖皮质激素联合美沙拉嗪[14]、硫唑嘌呤的方案[15]，以及糖皮质激素联合中医药治疗CCS[16]。本例患者采用糖皮质激素联合中药口服的治疗方案，不仅能提高疗效，还能减少糖皮质激素的不良反应。按中医理论，四诊合参，本病例当从肾论治。患者在出现腹泻前，常常容易感冒，伴有汗多，体质较虚，一旦有外邪入侵，则容易直中。根据《伤寒论》的条文：“伤寒，服汤药，下利不止，心下痞硬，服泻心汤已。复以他药下之，利不止，医以理中与之，利益甚。理中者，理中焦，此利在下焦，赤石脂禹余粮汤主之。复不止者，当利其小便。”患者长期汗出、腹泻，津液流失；外邪入侵，直中少阴，脾病及肾，命门之火不足则下肢水肿，当以真武汤主之，以利小便、实大便；同时患者出现颧红，阳浮于上，阴不敛阳，加乌梅酸收阳气。本例患者服用糖皮质激素配合中药后，腹泻症状基本缓解，复查相关指标均较前好转。

CCS较罕见，发病率低，临床表现复杂，往往容易误诊、误治。经过短期糖皮质激素配合中药治疗后，患者腹泻停止、毛发生长、指(趾)甲脱落等症状明显改善，生活质量提高，复查相关指标较前好转。鉴于本患者的随访时间较短，之后将继续随访患者病情变化。