“神药”之母吉利德

文/祁月

吉利德并不是医药界的Nobody，而是抗病毒领域里一匹狂奔的黑马。在某种程度上，吉利德可以说是颠覆了医药行业的销售传统，改写了药品市场竞争的规则。

医药界有一个关于药企作死自己的故事：有一家公司研发出了治疗丙肝效果绝佳的药，别家的药治愈率最高才80%左右，他家的药接近100%。药一上市就被疯抢，这公司数钱数到手抽筋。但是，就因为药效太好，这病几乎被消灭完了，结果没过几年，“药还在、病人没了、收入少了、股价跌了”……

这家公司就是今天的故事主角：吉利德科学（Gilead Sciences）。

抗毒传奇

与默沙东、强生等老牌药企八抓鱼一样涉足多种疾病领域相比，吉利德这家公司实在是太专一了，从创建至今，他们始终都把重心放在治疗两类病毒的药物上面，一类是艾滋病，一类是肝病。

为什么是这两个领域？因为近三分之一的艾滋病毒感染者同时还染上了肝炎病毒。

1987 年，年仅29 岁的约翰·霍普金斯大学医学院毕业生Michael L. Riordan 在加利福尼亚州Foster City 成立了一家生物医药公司。但公司的名字Oligogen 被人吐槽太拗口，于是，他根据《圣经》中多次提及的一种古老药物“植物渗出的芳香脂”（balm of Gilead）把公司名称改成了Gilead Sciences。

Michael L. Riordan 曾在菲律宾工作时不幸感染了登革热，被病毒虐得死去活来，他一直想要推出治疗遗传疾病的药物，但这药在实验室里屡遭失败。1996 年，Michael L. Riordan 黯然离开掌舵人的宝座。

此后，由此前供职于百时美施贵宝的John Marti 任吉利德首席执行官，这位希望能利用自己在核苷酸方面的研究特长来开发有效的抗病毒药物。从此以后，吉利德就走上了抗病毒药物领头羊的金光大道。

然而，吉利德公司走得并不顺畅，他们拿到第一个美国药物上市审批足足花了9 年时间。直到1996 年，用于治疗艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎的药物Vistide 获得美国上市批文，吉利德公司零的历史才终于被打破。

这还不算最煎熬的。吉利德从开始运营到实现盈利，花了整整14 年时间。2001 年，这家公司终于扭亏为盈，账面上报出了5230 万美元的净利润。从那以后，公司就像坐上了火箭一样，业绩亮瞎众人眼。

随便看一个吉利德的核心产品，你就知道他们的销售有多么火爆了。丙肝核心药物之一SOVALDI（学名Sofosbuvi，俗称“吉一代”的索磷布韦，中文名索华迪）2013 年12 月获得上市批文，上市仅两个季度就进账57.5 亿美元，当年狂销103 亿美元。这是当时全球新药销售史上新的记录。它的升级版HARVONI（学名Ledipasvir & Sofosbuvir，俗称“吉二代”的来迪派韦90mg/ 索磷布韦400mg，中文名夏帆宁）同样大卖，2014年10 月上市，两个月就创收21 亿美元。

那一年，吉利德的总收入整整翻了一倍，达到249 亿美元。经调整后的净利润达到133 亿美元，几乎是上一年（2013）的四倍。

能赚来这么多钱不是没理由的——吉利德的药价格非常昂贵。“吉一代”SOVALDI 一个疗程的费用是84000 美元，算下来，平均每一粒药的价格超过1000 美元。“吉二代”HARVONI 更贵，一个疗程94500 美元。

别看这么贵，但它们效果好啊，治愈率接近100%。所以在上市第一年，美国的市场需求火爆到足足有14 万患者在服药。

2017 年春天，吉利德股价自1992 年上市以来的累计涨幅成功突破17500%，不知道“股神”巴菲特那时有没有后悔拒绝这家公司。

说起这件事就要回到1988 年。年轻的Michael Riordan 凭借着初生牛犊不怕虎的精神，极力邀请巴菲特作为董事或者投资人加入公司。不过，巴菲特最终手写了一封回绝信：“对不起，我给贵公司带不来任何特殊的东西，除了我的名声。”

吉利德“牛”在哪里？

1）抗艾滋领域“全方案鸡尾酒疗法”

在艾滋病预防和治疗领域，虽然吉利德是后起之秀，但他们突破性地实现了“全方案鸡尾酒疗法”，把艾滋药物的主流转向了口服一片药，改写了人类对抗艾滋病的历史。

鸡尾酒疗法可不是说用鸡尾酒喝药，而是配药时同时使用多种药物，就像是调配鸡尾酒一样，这是上世纪90 年代中后期华裔科学家何大一提出的新办法。鸡尾酒疗法以三联疗法和四联疗法为主，也就是三种或三种以上药物联合使用。这种方法药效好，能减少单一用药产生的抗药性，能延长患者生命。从此以后，人类对艾滋病的控制开始有了质的飞跃，艾滋病逐渐从必死症变成了可以控制的慢性病。

然而鸡尾酒疗法需要其他机制的抗病毒药物联合使用，几种药还不能同时吃，而是有服药的先后顺序或者有一定的时间间隔要求。一旦没按照医嘱服用，治疗效果就会大大下降。更重要的是，患者如果没有按时服药，他们很可能会产生抗药性，让后续治疗更加困难。此外，这种疗法副作用明显，而且很不方便，很多药需要注射或者吸入。

2004 年，吉利德推出了第一个“半方案”鸡尾酒Truvada，只需要与依非韦伦搭配服用。两年以后，吉利德成功将这两种药整合成一种药，制成了真正的“全方案”鸡尾酒疗法药物，取名Atripla。这种三联单片复方剂让患者用药从每天20 多粒减少为每天1 粒，而且病毒抑制率较高、不良反应较小，让致命性的艾滋病变得可控。

此后数年，吉利德依法炮制，陆续推出 了 Stribild、Genvoya、Complera 和Odefsey，逐渐“称霸”艾滋病药物市场，目前占据四分之三的市场份额。这些新的治疗方案令吉利德对HIV 的控制力进一步加强，患者的耐药性大幅下降。

2）消灭丙肝

虽然成功开发出一系列艾滋病药物让吉利德戴上了抗病毒专家的光环，但真正让这家公司名声大噪并坐稳全球抗病毒巨头这一江湖地位的，却是治愈丙肝的药。

吉利德对于丙肝这种疾病的影响是颠覆式的。

2011 年，吉利德的抗艾滋病毒药物研发速度放缓、复方制剂中的几种关键成分专利也陆续面临到期。吉利德与其他几家对手公司一样，将资源向丙肝药物上转移。在吉利德丙肝神药上市之前，对付丙肝病毒的药物疗效都比较有限，治愈率也只有50%-80%，而且主流方法是注射干扰素，它的疗效不确切，还可能导致一系列严重的副作用，比如类似流感的症状、贫血、抑郁。吉利德狠狠地踢了临门一脚，直接把治愈率拔高到了空前高的水平：逼近100%。几乎是在短短三四年间，丙肝几乎被吉利德彻底灭掉了。而实现这一创纪录的壮举，吉利德只用了四款药。

2013 年12 月底，俗称“吉一代”的抗丙肝病毒药物Sovaldi 获得FDA 上市批文。这款药针对2、3 基因型慢性丙肝的治愈率超过90%。而且，它只需要口服，对于很大一部分类型的丙肝不用搭配干扰素，整个疗程也只有3 个月。

Sovaldi 这种神药一上市，立即横扫市场，干倒了一批丙肝药对手，刺激了口服类药物市场急速扩增。上市第一年，Sovaldi 就以百亿美元的销售额冲上了全球最畅销药物榜单第二名，创造了新药销售史上的神话，至今都无人打破。

吉利德不仅一年就接近收回了收购Sovaldi 研发企业的成本，还凭此进入全球制药企业TOP10 俱乐部，就此成为丙肝治疗领域当之无愧的霸主。

不过，吉利德并没有“让子弹多飞一会儿”，让Sovaldi 赚更多的钱，而是趁热打铁，在不到一年时间里又推出了“吉二代”Harvoni。它不仅见效迅速，而且让病人彻底摆脱了干扰素。

随后几年，吉利德又一鼓作气推出了“吉三代”“吉四代”丙肝药，覆盖了所有6 种基因型丙肝病毒，它们都能迅速阻断靶标病毒，从而根除丙肝。这与十多年前令吉利德一举成名的抗艾滋药物有着本质的不同，后者只是控制感染，而且需要终身服药。

竞争对手惨不忍睹。2014 年，也就是“吉一代”上市仅一年后，由Vertex 和强生联合开发的丙肝热门药Incivek（特拉瑞韦）宣布退市，默沙东Victrelis 的当年收入从4.28 亿美元急剧萎缩到1.53亿美元，强生Olysio（西美瑞韦）虽然获得23.02 亿美元，但也是昙花一现，2015年缩水七成，只有6.2 亿美元，2016 年更是只有区区1 亿美元……

然而没过几年，投资者发现，吉利德自己的丙肝药业绩从2016 年起出现下滑，2017 年全年营收从前一年的304 亿美元下降到261 亿美元，丙肝产品收入骤减四成，只有91 亿美元。而且，不是他们一家，整个丙肝药物研发公司的业绩都在下跌，2018 年，全球直接抗丙肝病毒药物的市场规模比2015 年巅峰时期缩水超40%。

这也不难理解，丙肝属于传染病，当欧美患者被大规模治愈，就会出现市场显著萎缩而药物相对饱和，自然会影响吉利德。公司首席财务官Robin Washington 当时坦陈，新的竞争和病人逐渐减少是导致收入下滑的主要原因，还预计2018 年丙肝药物收入会“腰斩”到35-40 亿美元之间。

“吉二代”Harvoni

受业绩下滑拖累，吉利德股价从2015 年8 月的125 美元高点开始一路下滑，进入漫漫跌途，如今只有60 多美元。

可以说，在治愈丙肝方面，吉利德完美演绎了什么叫“走别人的路，让别人无路可走，最后自己也无路可走”。

3）推出史上最安全乙肝新药

制服了丙肝之后，吉利德又瞄上了乙肝。他们的目标非常明确：像干掉丙肝一样，消灭乙肝。

但这并不容易。和丙肝一样，乙肝也是“难缠的小鬼”。乙肝可以导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。据估计，全球约有2.57 亿人患有乙型肝炎。中国约有8600 万的乙肝感染者和大约2000 万的乙肝患者，发病率还在持续上升，每年大约有30 万人死于乙肝病毒相关的肝硬化。

治疗药物有没有呢？有，但无法做到功能性治愈，都只能抑制病毒，患者需要长期服药。而且，效果好的不多，容易产生副作用和耐药性。目前市面上的常用抗乙肝药主要分两种：免疫调节剂（干扰素）和直接抗病毒药物（口服核苷类药物）。两种药各有各的缺陷，前者副作用大、非口服，用药不方便，后者会产生耐药性。

但吉利德一出手，局面就有了显著的改变。他们先后推出了两款抗乙肝病毒药物，TDF（替诺福韦，Viread，中文名韦瑞德）及其升级版TAF（替诺福韦艾拉酚胺富马酸，Vemlidy，中文名韦立得）。其中，TAF 被誉为“史上最强”乙肝新药，服用剂量仅为TDF 的十分之一。

这两种药立即抢了很大一部分市场，成了三类主要口服乙肝药物的其中两类。两款药都是核苷类逆转录酶抑制剂，只需口服，每天只要服用一次，几乎没有耐药性、副作用少。

虽然TDF 和TAF 还不能彻底消灭乙肝，但能够长期有效地抑制乙肝病毒的复制，从而避免肝脏进一步恶化，大大降低了肝硬化和肝癌的发生率，延长了患者寿命。

用消费品思维做药品

说起吃药，大家都有痛不欲生的体验吧。轻则苦口，重则噎嗓子，更厉害的就是吃一堆五颜六色的药片，中药丸就更不用说了，一次要吃的量可能就是一把。医药公司的思维似乎很粗暴：只要能治好病，谁会管你喝药是什么体验呢。

但吉利德就不是这样，他们非常能体恤病患的痛苦。他们的药综合考虑了患者在用药便利性、剂量、药效、副作用等方方面面的感受。每一次明星级药品上市，几乎都像是杨贵妃登场，令六宫粉黛无颜色。

第一大亮点：只推口服药片，而且大幅度减少服药剂量，“数片合一”，把需要同时服用的多种药物、多粒药片的传统疗法一步到位，直接压缩成一片药，而且每天只需要吃一片。

第二大亮点：一片通杀。这意思就是针对略有区别的疾病家族，吉利德逐渐升级药物，让它最终能够治疗同一类型的所有疾病。

被称为“吉三代”的丙通沙就是这样。相比于“吉一代”索华迪在面对基因1 和4 型丙肝仍需联用干扰素注射，丙通沙可以治疗全部6 种基因型慢性丙型肝炎病毒的成人感染患者。它还不受患者肝脏受损程度的影响，几乎适用于临床上所有的感染患者。而且，丙通沙的治愈率进一步提高到了99%。它的治疗时长也变得更短，很多患者只需服用8 周，而不是12 周。

超强的创新能力

高盛曾经在研报中表示，发明治愈型药品的企业是不可持续的，因为每治愈一种疾病，就意味着病人数目的减少和企业营收的下滑。但有一种情况例外，就是这家企业不断投入新技术、新研发，在不同治疗领域推出突破性的革新疗法，引领创新。

吉利德就是活生生的例子，他们能持续推出畅销药品的终极奥义，就在于常年保持极强的创新能力。

在IDEA Pharma 评选的第九届（2019）年度药物创新指数排名榜上，吉利德击败了辉瑞、默克、罗氏等一批老牌医药巨头，荣登冠军宝座。自2016 年以来，吉利德在药物创新指数中的排名每年都会上升一位。

吉利德2018 年高达60%的收入都来自于新药，这个比例比其他公司高出了两倍还多，是创新榜单排名前30 公司平均值的6 倍。按照IDEA Pharma 的说法，吉利德是唯一一家持续推出新药，并能在新药上市2-3 年内奠定其“重磅炸弹”地位的公司。

在创新方面，吉利德不像是一家医药企业，更像是科技公司。

通常而言，药企在研发出畅销药之后，往往会延后药品升级换代，以便尽可能地让这款新药为企业赚来更多的钱。但吉利德不这么做，而是继续高歌猛进，不停地推出新产品。而且，很多产品都是以前一代产品为基础，研制出大幅优化的新一代产品，从而打造出一个系列。

古人说了，要想看得远，就得站在巨人的肩膀上。吉利德显然是深谙此中深意的，他们太擅长把现有药物做翻新提升了，似乎跟翻修房子一样简单。

而且吉利德的创新，并不是单纯地自己埋头搞研发，而是主要采用“拿来主义”：要么为了某种药物买下整个公司，要么和其他公司开展药物研发合作。

对于这一点，吉利德从不掩饰。前总裁兼首席运营官John Milligan 曾经直白地表达过他们的野心：“我们的科学专长就是找出世界上最好的东西，然后尝试将其引入吉利德。”这种思路完全可以理解，毕竟，美国一种新药从研发到上市，可能需要15 年之久。

第一代艾滋病畅销药Truvada 就是吉利德“花式创新”的典范：为了拿到这种药的专利权，吉利德出手买下了制药公司Triangle Pharmaceuticals。两年以后，他们又与百时美施贵宝合作，结合之前的药物，把3种不同成分的药结合在一片药品中，这就是第二代明星级艾滋药Atripla。

这种为了新药而买买买的购物清单太长了：

1999 年3 月，吉利德收购了位于科罗拉多保尔德的制药公司NeXstar。当时NeXstar 年销售额为1.3亿美元，是吉利德年销售额的三倍。NeXstar 有两款利润丰厚的药品，一个是抗真菌注射针剂AmBisome（安必素），另一种是供艾滋病人服用的药物DaunoXome（盐酸柔红霉素脂质体）。

2003 年1 月，吉利德完成对于三角药业（Triangle Pharmaceutical）的并购。

2006 年11 月，吉利德斥资1.333 亿美元，买下由德国公司Degussa 全资持有的加拿大原料药供应商Raylo Chemicals。

2006 年，吉利德又并购了拥有治疗肺动脉高压药物安倍生坦的制药公司Myogen，成功将业务扩展到心血管领域。同年，吉利德还收购了Corus Pharma，这家公司研发出抗生素aztreonam lysine 和另外两款吸入性抗生素。

2013 年，吉利德收购YM Biosciences，从而将JAK 族群抑制剂收入囊中。

2015 年吉利德一口气收购了三家制药公司：Phenex Parmaceutical、EpiTherapeutics、Galapagos NV。

2016 年，吉利德收购了Nibus Appollo。

艾滋病畅销药Truvada

最知名也是最成功的收购发生在2011 年。在时任CEO John Martin 的主导下，吉利德开价110 亿美元收购制药公司Pharmasset，这是当时吉利德市值的三分之一，交易溢价率更是创出了当时的药企记录：94%。而当时Pharmasset 还是个只有82 名员工的小公司，一直在亏损，而且其二期到三期临床试验的失败率高达50%。华尔街惊呆了，他们觉得吉利德疯了。于是，吉利德股价在一天之内大跌12%。

吉利德真的疯了吗？他们只是在一次医学会议上偶然了解到，Pharmasset 研发的一种名为PSI-7977 的药物在短短12 周内对丙肝的治愈率接近100%，远超当时45%-80%的治愈率——这种药就是后来的Sovaldi——两周后，吉利德就发布了收购声明。

毫无疑问，这笔交易是一次豪赌，后来它被《福布斯》杂志评为“史上最佳药企并购案”。

这样的例子不止一个。1999 年，吉利德通过收购NeXstar 连带着拥有了可注射真菌治疗剂Ambisome的所有权。两年以后，Ambisome 成为吉利德的顶梁柱，于2001 年为公司贡献了70%的全年营收。2016年，它的销售额增长到了当年的两倍多。

多个并购让吉利德的资产和收入不断扩大。2009年，《财富》杂志将吉利德评为“成长最快公司”之一。

吉利德也不是盲目地进行收购，他们有三大原则：第一，更青睐那些拥有已进入研发阶段药物的企业。第二，他们发现，美国食品药品监督管理局（FDA）通常愿意在不易创新的领域加快对相关药物的审批。第三，吉利德的高层管理人员都是拥有一定成就的化学家，他们能够迅速认识到某种药物的潜力。当初将Sovaldi 提交FDA 申请“优先审查”时也是如此。FDA很快就要求吉利德将Sovaldi 作为“突破性疗法”提交，并建议他们取消48 周的临床试验。

不会有人对吉利德频频收购感到奇怪，事实上，人们反而还乐此不疲地猜测吉利德下一次会买哪家公司。毕竟，有庞大的现金在手，不收购都说不过去了。