新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展

刘东华 李祥鹏 徐龙 杨雪 李静 曲海军 邢晓敏 程绍远 张斌 王攀峰 荆凡波

摘 要 目的：探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗的研究进展，为其临床合理用药及安全性研究提供依据。方法：以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂”“PCSK9抑制剂”“血脂异常”“Evolocumab”“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor ”“PCSK9 inhibitor”“ Anti-PCSK9 antibody”“Hyperlipidemia”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合查询1991年1月-2020年3月发表的相关文献，对依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、安全性、特殊人群使用、适用人群等方面的研究进行总结。结果与结论：依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2）抗体，作为PCSK9抑制剂，其能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，阻止LDLR降解，增加LDLR的数量，从而清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），降低LDL-C水平。药动学方面，依洛尤单抗与PCSK9的结合可表现出非线性动力学特性，在剂量<140 mg时最为显著;其消除半衰期为11～17 d，给药间隔时间长，可提高患者的依从性。临床治疗上，依洛尤单抗可显著降低血脂异常患者的LDL-C水平，其联合他汀类药物或联合他汀类药物和依折麦布片可使患者的LDL-C水平进一步降低，同时也可用于他汀类药物不耐受患者以及杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，还能降低心血管疾病患者的心血管风险。依洛尤单抗的安全性和耐受性好，最常见的不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、关节痛等。孕妇非特殊情况不应在孕期使用依洛尤单抗;哺乳期妇女应慎用依洛尤单抗;青少年患者使用依洛尤单抗的安全性和有效性尚未明确;对于肝、肾功能损害的人群，美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）批准的说明书给出的推荐有差异。在适用人群方面，美国FDA、欧洲EMA和我国国家药品监督管理局批准的说明书给出的适应证范围不同。该药的上市为血脂异常患者的降脂治疗提供了新选择，也为该类患者的联合治疗开辟了新途径。

关键词 依洛尤单抗;前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂;血脂异常;低密度脂蛋白胆固醇

目前，动脉粥样硬化性心血管疾病 （Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已成为我国居民死亡的首要原因，其中血脂异常是ASCVD最主要的致病性危险因素[1]。近年来研究发现，我国居民胆固醇水平升高是冠心病病死率上升的首要原因，其病死率高达77%[1]。因此，有效控制血脂异常对我国ASCVD的防控具有重要意义。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制剂是目前降脂治疗领域的研究热点，PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用，可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低50%～70%[1]。

依洛尤单抗（Evolocumab）是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），是一种PCSK9类降脂药，能有效降低血脂异常患者的LDL-C水平[2]。依洛尤单抗于2015年7月17日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，2015年8月27日获得美国食品药物管理局（FDA）批准上市，2016年1月22日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，2018年7月31日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准在国内上市[2]。依洛尤单抗安全性和耐受性好，与他汀类药物联用能进一步降低LDL-C水平[2]，且对不耐受他汀类药物的患者亦有效[3]，还能降低心血管疾病（CVD）患者的发病风险[4]。因此，为进一步了解依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应及特殊使用人群等，笔者以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9”“PCSK9”“血脂异常”“依洛尤单抗”“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor”“PCSK9 inhibitor”“Anti-PCSK9 antibody”“Hyperli- pidemia”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合检索1991年1月-2020年3月发表的相关文献。现就依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、不良反应及特殊使用人群等方面作一综述，以期为该药的临床合理用药及安全性研究提供依据。

1 PCSK9

Seidah NG等[5]在2003年首次发现PCSK9，它是一种人血清蛋白，属于前蛋白转化酶（PC）家族，又称为神经细胞凋亡调节转化酶1。PCSK9在人体肝细胞中呈高表达，以调节血浆中LDL-C的平衡[6-8]。其编码基因PCSK9位于染色体1p32，编码692个氨基酸的丝氨酸蛋白酶;PCSK9蛋白由信号肽、前结构域、催化结构域和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域组成[8]。Abifade M等[6]在遗传性高脂血症家族中发现，PCSK9的突变基因与常染色体显性高脂血症相关，故PCSK9基因功能获得型突变会导致高胆固醇血症，而功能缺失型突变又会导致低胆固醇血症[6-7]。

LDL-C水平与肝细胞表面表达的低密度脂蛋白受体（LDLR）密切相关[9]。肝细胞表面LDLR与LDL-C结合可形成LDL-R-LDL复合物，该复合物再被转运至核内体，LDL-C在核内体中被降解，之后LDLR再循环回到细胞表面[10]。血液中的PCSK9可与肝细胞表面的LDLR结合，导致溶酶体内化和LDLR降解，从而导致细胞表面的LDLR数量减少，以及血液中LDL-C清除减少[11]。因此，抑制血液中的PCSK9能增加细胞表面LDLR的數量并增加细胞对LDL-C的摄取，故抑制PCSK9可成为一种降低LDL-C水平的新型治疗策略[12]。

2 依洛尤单抗

2.1 作用机制

依洛尤单抗是一种人单克隆IgG2抗体，属于一种PCSK9抑制剂。依洛尤单抗可选择性地与PCSK9结合，阻止血液中的PCSK9与肝细胞表面的LDLR结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，并使LDLR顺利循环回到肝细胞表面[13]。依洛尤单抗通过抑制PCSK9与LDLR的结合，增加了LDLR的数量，从而清除血液中的LDL-C[13]。

2.2 药动学

依洛尤单抗与PCSK9的结合可表现出非线性动力学特性，在剂量<140 mg时最为显著[14]。健康受试者单次皮下注射依洛尤单抗剂量为140 mg或420 mg后，3～4 d可达到最高血药浓度，其绝对生物利用度为72%;当皮下注射依洛尤单抗剂量≥140 mg时，药物的暴露与剂量的增加呈正相关[15]。单次静脉注射依洛尤单抗 420 mg后，其稳态分布容积为（3.3±0.5） L，提示依洛尤单抗组织分布有限;其平均系统清除率为（12±2） mL/h，反映机体清除依洛尤单抗的能力较强[12]。依洛尤单抗在140 mg，q2w或 420 mg，q4w的给药剂量下，血清谷浓度有2～3倍的蓄积，最小血药浓度（cmin）分别为（7.21±6.6） μg/mL和（11.2±10.8） μg/mL;给药 12周后其血清谷浓度接近稳定状态[14]。依洛尤单抗消除的有效半衰期为11～17 d[15]。

FDA和EMA批准的说明书中指出，依洛尤单抗是天然免疫球蛋白，它的代谢和消除主要通过免疫球蛋白清除途径，最终降解成小的多肽和单个氨基酸。依洛尤单抗的消除分为两个阶段：在低浓度时，主要通过与靶蛋白PCSK9可饱和性结合;在高浓度时，主要通过非可饱和蛋白降解途径来消除[15]。

FDA批准的说明书中群体药动学项显示，依洛尤单抗的药动学参数不受患者年龄、性别、种族及肌酐清除率的影响;EMA批准的说明书也指出，依洛尤单抗的暴露量随着患者体质量的增加而下降，但这些差异无临床意义[15]。

2.3 临床疗效

2.3.1 用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的疗效

（1）单独用药。Koren MJ等[16]进行了1项由406例受试者（2.6 mmol/L< LDL-C<4.9 mmol/L）参与的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（MENDEL，NCT01375777），将患者随机分为9组，并采用皮下注射给药：依洛尤单抗 70、105、140 mg或安慰剂，q2w;依洛尤单抗 280、350、420 mg或安慰剂，q4w;或口服依折麦布片10 mg/d，qd。研究发现，与安慰剂组和依折麦布片组比较，当依洛尤单抗给药剂量为70 mg，q2w时，依洛尤单抗组患者的LDL-C水平显著降低;当依洛尤单抗给药剂量为105 mg 或140 mg，q2w时，依洛尤单抗组患者的PCSK9水平降低更显著，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著增加，三酰甘油（TG）含量轻微减少;同时，依洛尤单抗组、安慰剂组和依折麦布片组患者的治疗突发事件发生率无显著差异。Koren MJ等[17]还进行1项国际性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（MENDEL-2，NCT01763827），将614例患者随机分为6组：口服安慰剂（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组;口服安慰剂（qd）和安慰剂皮下注射（q4w）组;依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组;依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q4w）组;口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射140 mg（q2w）组;口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射420 mg（q4w）组。结果发现，用药12周时，口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射140 mg（q2w）组患者的LDL-C水平降低了57%，口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射420 mg（q4w）组患者的LDL-C水平降低了56.1%，其LDL-C降低水平分别比依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组高39.2%和37.5%;同时，与依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组比较，依洛尤单抗还可显著降低载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、胆固醇（TC）/HDL-C、ApoB/（载脂蛋白A1）ApoA1、脂蛋白a[ Lp（a）] 和TG的水平（P<0.05），显著增加HDL-C的水平（P<0.05）。以上研究均表明，依洛尤单抗单独使用时具有较强的降血脂作用。

（2）联合他汀类药物。对于有CVD风险的患者来说，高剂量的他汀类药物治疗未必能取得最佳疗效（LDL-C<1.81 mmol/L）[18]。因此，他汀类药物联合依洛尤单抗用药已成为调节血脂的有效策略[2，19-21]。多个Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，有CVD风险的患者在接受一段时间的他汀类药物降血脂治疗后，再联用依洛尤单抗，结果其体内的LDL-C水平均能得到进一步降低[2，19-21]。尤其是对服用了高剂量他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）仍不能有效降低LDL-C水平的患者来说，依洛尤單抗将是一种有效治疗药物[2]。

Robinson JG等[2]进行了1项国际性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（LAPLACE-2，NCT- 01763866），将1 899例患者经他汀类药物治疗4周后，再联用依洛尤单抗。结果发现，用药12周时与安慰剂组比较，依洛尤单抗能显著降低患者的LDL-C水平，其中依洛尤单抗（q2w）组患者的LDL-C水平降低了59%～66%，依洛尤单抗（q4w）组患者的LDL-C水平降低了62%～65%;另外，依洛尤单抗还能显著降低患者ApoB、non-HDL-C和Lp（a）的水平（P<0.01）。与安慰剂组比较，依洛尤单抗（q2w）组患者的ApoB、non-HDL- C和Lp（a）水平分别降低了47%～56%、52%～59%和24%～39%。依洛尤单抗（q4w）组患者的ApoB、non- HDL-C和Lp（a）水平下降程度与依洛尤单抗（q2w）组相当。与安慰剂组比较，依洛尤单抗（q2w）组患者的TC水平降低了12%，依洛尤单抗（q4w）组患者的TC水平降低了6%～16%。与安慰剂组比较，依洛尤单抗（q2w）组和依洛尤单抗（q4w）组患者的HDL-C水平增加了5%～10%。该研究表明，对于原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常的患者，采用中等或高强度他汀类药物治疗后，再联合依洛尤单抗，可使体内的LDL-C水平得到进一步降低。

Blom DJ等[21]也进行了1项多中心、随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验（DESCARTES，NCT01516879），最初对901例患者给予4～12周的降血脂治疗[包括单独饮食控制、饮食控制联合阿托伐他汀（10 mg/d）、饮食控制联合阿托伐他汀（80 mg/d）、阿托伐他汀（80 mg/d）联合依折麦布片（10 mg/d）]，之后皮下注射依洛尤單抗 420 mg，q4w或安慰剂。结果表明，治疗52周时，依洛尤单抗显著降低了患者的LDL-C水平，与安慰剂组比较，降低了（57.0±2.1）%，P<0.001）;另外，依洛尤单抗还可显著降低患者TC、ApoB、non-HDL-C、TG和Lp（a）水平，显著增加HDL-C[（5.4±1.1）%，P<0.001]和ApoA1

[（3.0±0.8）%，P<0.001]水平[21]。上述结果表明，对于CVD高风险的血脂异常患者，在接受一段时间的他汀类药物降血脂治疗后，联用依洛尤单抗能进一步降低LDL-C水平。

（3）联合他汀类药物和依折麦布片用药。在结束依洛尤单抗母试验后，完成Ⅱ期临床试验的患者可被纳入OSLER-1研究，完成Ⅲ期临床试验的患者可被纳入OSLER-2研究[22]。OSLER-1和OSLER-2研究共纳入   4 465例患者（OSLER-1：n=1 324;OSLER-2：n=3 141），这些患者至少参与过1项依洛尤单抗试验，受试者按    2 ∶ 1随机分配接受标准治疗（依折麦布片10 mg/d联合辛伐他汀10 mg/d）或联用依洛尤单抗 （OSLER-1：420 mg，q4w;OSLER-2：140 mg，q2w或420 mg，q4w）治疗。OSLER-1和OSLER-2研究表明，与标准治疗组比较，联合治疗组治疗12周可使患者LDL-C水平降低61%，1年CVD风险降低53%。

OSLER-1研究2年结果[23]：1 104例患者完成短期、双盲、对照试验后，分为两组，一组采用标准治疗（n=370），另一组采用依洛尤单抗 420 mg，q4w联合标准治疗（n=734），治疗1年后两组患者再统一接受依洛尤单抗联合标准治疗;到2年时，仍有590例患者在继续接受依洛尤单抗联合标准治疗，维持率高达80%;其中到第52周和第124周时这些继续接受治疗患者的LDL-C水平分别降低了54%和52%。该研究结果证实，依洛尤单抗治疗2年持续有效，且安全性和耐受性良好。

OSLER-1研究4年结果[24]：OSLER-1研究在18个国家的192个中心开展，患者采用标准治疗或依洛尤单抗 420 mg，q4w联合标准治疗，1年后所有受试患者均接受依洛尤单抗 420 mg，q4w联合标准治疗，其中1 324例患者中有1 255例接受了至少1次的依洛尤单抗治疗，并收集到812例（61%）患者治疗208周（4年）的随访数据。治疗52周时，联合治疗组患者的LDL-C水平降低幅度显著大于标准治疗组（61% vs. 2%，P<0.001）;治疗2、3、4年后，联合治疗组患者的LDL-C水平分别降低了59%、59%和57%，且联合治疗期间的CVD发生率较低。该研究表明，依洛尤单抗可显著降低血脂异常患者的LDL-C水平及CVD风险，让患者获益长达4年，同时其安全性、耐受性良好。作为目前最长时间的PCSK9抑制剂临床试验，该研究进一步验证了依洛尤单抗能安全、有效、长期地改善CVD患者的预后[24]。

2.3.2 用于他汀类药物不耐受患者的疗效

据研究报道，多达10%～20%的患者对他汀类药物不耐受，这主要是由该类药物肌肉相关的不良反应造成的，而依洛尤单抗将成为他汀类药物不耐受患者治疗高胆固醇血症的有效药物[25]。Sullivan D等[25]进行了1项由160例他汀类药物不耐受患者参与的Ⅱ期临床试验，结果显示，依洛尤单抗能显著降低该类患者的LDL-C水平。该研究将受试者随机分为5组，即依洛尤单抗（280 mg，q4w）组、依洛尤单抗（350 mg，q4w）组、依洛尤单抗（420 mg，q4w）组、依洛尤单抗（420 mg，q4w）联合口服依折麦布片（10 mg，qd）组和口服依折麦布片（10 mg，qd）联合安慰剂组，治疗12周后，5组患者的LDL-C水平分别降低41%、43%、51%、63%和15%。Stroes E等[3]进行了一项多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验（GAUSS-2，NCT01763905），研究对象为307例对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者。结果发现，与基线水平相比，依洛尤单抗组患者的LDL-C水平下降了53%～56%（P<0.001），结果表明依洛尤单抗降低LDL-C的效果优于依折麦布片;另外，依洛尤单抗组还显著降低了患者ApoB、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1和Lp（a）水平（P<0.001）。与依折麦布片组比较，依洛尤单抗组患者的ApoB和Lp（a）水平分别降低了43.1%～45.8%和22.1%～27%[3]。

2.3.3 用于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的疗效

研究表明，依洛尤单抗对HeFH和HoFH这两种家族遗传病也显示出良好的治疗效果[26-27]。HeFH是最常见的一种家族遗传病，全球约有120万例患者，HeFH往往导致较高的早发性CVD发病率和病死率，且传统的降脂药物不能使HeFH患者的LDL-C水平降到理想程度[26]。Raal FJ等[26]对329例HeFH患者的研究发现，患者在接受依洛尤单抗（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）治疗12周后，LDL-C水平均显著降低达60%左右，且耐受性良好，发生不良反应的概率极低;另外，与安慰剂组比较，依洛尤单抗组（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）还显著降低了患者的ApoB（49.1%～49.4%）、Lp（a）（28.2%～31.6%）、TG（11.6%～19.6%）、non-HDL-C（54.8%～55%）、TC/HDL-C（45.4%～46.1）、ApoB/ApoA1（49.6%～ 54.3%）的水平，升高了HDL-C（9.1%～9.2%）和ApoA1（3.9%～8.7%）的水平[26]。

HoFH是一种伴随LDLR 功能受损的、罕见且严重的遗传性CVD，可导致体内LDL-C 水平升高，加速了CVD 的发展。Stein EA等[27]以接受稳定降血脂治疗的8例LDLR阴性或LDLR缺陷的HoFH患者为研究对象，对其给予皮下注射依洛尤单抗 420 mg，q4w治疗≥12周，再给予12周的依洛尤单抗 420 mg，q2w治疗。所有患者完成2个疗程。采用依洛尤单抗 420 mg，q4w治疗后，6例LDLR缺陷患者的LDL-C水平下降了19.3%;采用依洛尤单抗 420 mg，q2w治疗后，6例LDLR缺陷患者的LDL-C水平下降了26.3%，另外2例LDLR阴性的受试者的LDL-C水平未见变化[27]。Raal FJ等[28]进行了1项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（TESLA，NCT01588496），研究对象为50例（年龄≥12岁）HoFH患者，对其皮下注射依洛尤单抗 420 mg，q4w并与他汀类药物和依折麦布片联用12周后发现，与安慰剂组比较，依洛尤单抗组患者的LDL-C水平下降了30.9%。该研究表明，依洛尤单抗对HoFH患者具有良好的耐受性，为降低该类患者LDL-C水平提供了有效选择。值得注意的是，该研究也指出对于携带2个LDL受体突变基因（LDL受体功能丧失）的患者，依洛尤单抗治疗无效。

Raal FJ等[29]以106例HoFH患者（年龄≥12岁）为研究对象，包括34例接受LDL血浆清除治疗的患者。对HoFH患者采用依洛尤单抗 420 mg，q4w治疗，其中接受LDL血浆清除治疗的患者采用依洛尤单抗 420 mg，q2w;12周后，未采用LDL血浆清除治疗的患者更改为420 mg，q2w。治疗12周后，所有患者的LDL-C水平平均降低了20.6%，且一直持续到48周。治疗12、48周时，接受LDL血浆清除治疗的患者LDL-C水平降低幅度与未接受LDL血浆清除治疗患者的降低幅度无显著差异。该研究表明，HoFH患者长期使用依洛尤单抗具有持续的降血脂作用。

2.3.4 降低确诊CVD患者的心血管风险

Sabatine MS等[4]进行了1项随机、双盲、安慰剂对照研究（FOURIER，NCT01764633），研究对象为27 564例CVD患者，其中81%为心肌梗死患者，19%为非出血性卒中患者，13%为有症状的外周动脉疾病患者。这些患者虽然接受了中、高强度的他汀类药物治疗，但其血脂水平控制仍不佳（LDL-C≥70 mg/dL或non-HDL-C≥100 mg/dL），大部分患者还服用至少1种其他心血管药物。该研究将患者随机分为依洛尤单抗治疗组（140 mg，q2w或420 mg，q4w）和安慰剂组。治疗48周后，依洛尤单抗治疗组患者的LDL-C水平降低了59%，且主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、需住院的不稳定性心绞痛或冠状动脉血运重建）和次要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的风险显著降低。该研究表明，在他汀类药物治疗的背景下，依洛尤单抗可将CVD患者的LDL-C水平降低到目标值以下，并能显著降低心血管事件发生率。

2.4 药物相互作用

目前，没有针对依洛尤单抗进行正式的药物相互作用研究，仅在依洛尤单抗临床试验中评估了他汀类药物与依洛尤单抗之间的药物相互作用。美国FDA和欧洲EMA批准的说明书中指出：在联用他汀类药物的患者中观察到依洛尤单抗的清除率升高约20%;他汀类药物可通过增加PCSK9的浓度来实现依洛尤单抗清除率的升高，但不会对依洛尤单抗的降血脂效果产生不利影响;与依洛尤单抗联合用药时，无需调整他汀类药物剂量[15]。

2.5 安全性

2.5.1 不良反应

2项涉及20多项随机临床对照试验的Meta分析表明，依洛尤单抗可降低血脂异常患者体内LDL-C水平并调节其他脂类的水平，且安全性和耐受性良好，其不良反应、严重不良反应和治疗中断的发生率极低[30-31]。在推荐剂量下，依洛尤单抗常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、关节痛、流感和注射部位反应以及其他不危及生命的不良反应[30-31]，也有较少一些由不良反应引起的治疗中断。值得注意的是，依洛尤单抗还能降低肝功能异常的发生率[30-31]。Giugliano RP等[32]开展的随机试验研究结果表明，同时接受他汀类药物、依洛尤单抗或安慰剂治疗的患者，在19个月内未观察到明显的认知功能差异。

Blom DJ等[21]研究发现，依洛尤单抗最常见的不良反应包括鼻咽炎（10.5%）、上呼吸道感染（9.3%）、流感（7.5%）、背疼（6.2%）、注射部位反应（5.7%）等;其中，接受依洛尤单抗治疗的患者中有2.2%因不良反应而中断治疗，导致依洛尤单抗治疗中断的最常见的不良反应是肌肉疼痛（0.3%）。Sabatine MS等[4]研究发现，接受依洛尤单抗治疗的患者中有4.4%因不良反应而停止治疗，常见的不良反应包括糖尿病（8.8%）、鼻咽炎（7.8%）和上呼吸道感染（5.1%）;在基线条件时未患糖尿病的    16 676例患者中，接受依洛尤单抗治疗后，新发糖尿病的比例为8.1%。Raal FJ等[28]研究发现，依洛尤单抗治疗组不良反应发生率大于6.1%，且发生率高于安慰剂组，主要不良反应包括上呼吸道感染（9.1%）、流感（9.1%）、胃腸炎（6.1%）、鼻咽炎（6.1%）。

2.5.2 极低LDL-C水平

Giugliano RP等[19]进行的1项Ⅱ期临床试验中，患者在他汀类药物治疗的基础上接受12周的依洛尤单抗140 mg，q4w治疗，治疗后有4%的患者LDL-C<0.49 mmol/L。有研究表明，极低的LDL-C水平可能伴有癌症、出血性脑卒中和非心血管死亡风险增加[33-34]。然而，在2项关于依洛尤单抗的开放式随机临床试验中，与LDL-C水平较高（高于1.04 mmol/L）的患者比较，LDL-C水平低于1.04 mmol/L（甚至低于0.65 mmol/L）的患者发生不良反应、严重不良反应、转氨酶或肌酸激酶水平升高的比例是相近的[22]。

另有研究表明，极低的LDL-C水平会抑制肾上腺皮质细胞分泌激素[35]。但Blom DJ等[36]进行的1项Ⅲ期临床试验中，对患者皮下注射依洛尤单抗 420 mg，q4w 治疗52周后，在控制饮食的同时采用瑞舒伐他汀（10～80 mg/d）或依折麦布片（10 mg/d）治疗。结果表明，联合用药可以极大地降低患者的LDL-C水平，但不会影响其维生素E或类固醇激素的代谢，且未见与类固醇激素和性腺激素相关的不良反应。

2.6 特殊人群使用

美国FDA和欧洲MEA批准的说明书提到，关于孕妇使用依洛尤单抗的研究尚无报道，动物实验研究也并未观察到依洛尤单抗对生殖毒性的直接或间接影响，因此除非特殊情况，否则孕妇不应在孕期使用依洛尤单抗[15]。目前，尚不清楚依洛尤单抗是否在人乳汁中排泄，不能排除母乳喂养新生儿/婴儿的风险，因此哺乳期妇女应慎用依洛尤单抗。

尚未确定依洛尤单抗用于年龄小于13岁的HoFH青少年患者的安全性和有效性。1项包括10例HoFH青少年（年龄13～17岁）的12周安慰剂对照研究证实，依洛尤单抗与饮食治疗和其他LDL-C降脂疗法联用具有较好的安全性和有效性[28]。尚未确定依洛尤单抗用于患有原发性高脂血症或HeFH儿童患者的安全性和有效性。另外，对于肝、肾功能损害的人群，美国FDA和欧洲EMA批准的说明书给出的推荐有差异[15]，详见表1。

2.7 适用人群

目前，依洛尤单抗已陆续经美国FDA、欧洲EMA和我国NMPA批准上市，各个国家批准的说明书的适应证范围不同[2]，详见表2。

3 结语

依洛尤单抗是一种新型的PCSK9抑制剂，是首个在我国上市的PCSK9类降脂药，其为降血脂治疗提供了新选择，也为血脂异常的联合治疗开辟了新途径。在中等强度或高强度的他汀类药物治疗方案基础上联用依洛尤单抗，能進一步降低血脂异常患者的LDL-C水平[2]，且对他汀药物不耐受患者也有效[3]，更重要的是还能降低ASCVD患者的心血管事件风险[4]。同时，依洛尤单抗的安全性和耐受性较好，在推荐剂量下最常见的不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、关节痛、流感和注射部位反应[30-31]。但是，由于依洛尤单抗的上市时间不长，关于其疗效和安全性方面的研究还不充分，仍需进行一步深入研究。

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（收稿日期：2020-07-01 修回日期：2020-11-05）

（編辑：罗 瑞）