高血压诊治热点研究进展

李金根，马立永，张立晶

(北京中医药大学东直门医院心血管一科，北京 100700)

最新调查显示，以140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为界线划分，2015年全球约有11.3亿高血压患者[1]，全球成人高血压患病率为30%～45%[2]。随着全球人口老龄化及人们生活方式的改变，高血压的患病率仍呈升高趋势，预计至2025年全球将有15亿高血压患者[3]。收缩压每升高20 mmHg或舒张压每升高10 mmHg，心血管疾病的发生风险将倍增[4]。大型荟萃分析显示，使用降压药物使收缩压每降低10 mmHg或舒张压每降低5 mmHg，主要不良心血管事件的发生风险降低20%，全因死亡风险降低10%～15%[5-6]。2015年SPRINT研究表明，与标准降压相比(收缩压<140 mmHg)，强化降压(<120 mmHg)可进一步降低不良心血管事件发生率和全因死亡的风险[7]。因此，2017年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)/美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)[8]将高血压定义为≥130/80 mmHg，将降压目标值统一确定为<130/80 mmHg，也因此引发了全球关于高血压的定义和降压治疗目标值的争议，以及对于舒张压与心血管事件及全因死亡关系的重新审视。随后，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)/欧洲高血压协会(European Society of Hypertension,ESH)[9]、中国高血压联盟[10]相继颁布了新版高血压指南，三大指南在高血压的定义、不同人群的治疗目标值及舒张压最佳目标值方面存在分歧。现结合美国、欧洲及中国最新指南及最新研究证据对上述热点问题进行分析，以期为广大临床医师提供参考。

1 高血压新定义

在2017年AHA年会上，AHA/ACC指南正式公布，这是该指南14年来首次更新。指南重新定义了高血压的诊断标准，摒弃了高血压前期这一定义，将高血压定义为≥130/80 mmHg，其中130～139/80～89 mmHg被定义为高血压1期，≥140/90 mmHg被定义为高血压2期，180/120 mmHg以上被定义严重高血压[8]。而2018 ESC/ESH指南[9]及2018中国高血压指南[10]仍继续沿用既往标准将高血压定义为≥140/90 mmHg(表1)。2018中国高血压指南则将启动药物治疗的时机定为改善生活方式的基础上，血压≥140/90 mmHg[10]。

重新划分高血压的界值具有重要的临床意义。如果以≥130/80 mmHg界定高血压，全球将至少有18亿高血压患者，美国成人高血压的患病率将从32%上升至46%，意味着将有额外3 100万人被诊断为高血压[11]，而我国的形势更为严峻，高血压的患病率将从25%增加至50%，意味着每两个人中就有一个高血压患者[12]。

虽然降低高血压诊断标准可以让更多高血压患者得到早期监测和管理，更早地减少可能的靶器官损害，从长远来看，可能有助于进一步预防心脑血管并发症。但将血压≥130/80 mmHg定义为高血压，存在着不进行心血管风险评估便启动药物治疗的可能，增加了过度治疗的风险，不仅浪费有限的医疗资源，也会增加不良反应发生风险。因此，将高血压定义为≥140/90 mmHg，并提出正常高值血压更为合理。

2 降压治疗目标值的探讨

2.1不同指南对降压目标值的界定 2017 AHA/ACC指南将降压目标值统一规定为<130/80 mmHg，包括合并糖尿病、冠心病、心力衰竭、肾脏病等合并症及年龄≥65岁的老年高血压患者[8]。2018 ESC/ESH指南则推荐所有患者的首要降压目标为<140/90 mmHg，包括老年人，如果可耐受，大部分患者的血压则可降至更低水平。另外，2018 ESC/ESH指南还规定了降压目标值的下限，对于年龄<65岁的患者，建议其血压控制在120～130 mmHg，对于年龄≥65岁的人群，其血压应控制在130～140 mmHg[9]。与2018 ESC/ESH指南相似，2018中国高血压指南建议一般患者血压目标需控制在140/90 mmHg以下，在可耐受的情况下，合并糖尿病、蛋白尿等高风险患者的血压可进一步控制在130/80 mmHg以下[10]。

2.2舒张压与心血管事件及全因死亡风险 2018 ESC/ESH还确定了最佳舒张压区间，指出所有人群的最佳舒张压水平为70～80 mmHg。19世纪60年代，学者们普遍认为只有舒张压才会影响临床结局，然而Framingham心脏研究和其他一些研究表明收缩压才是心血管事件更重要的预测因子[13]，2018年AHA公布的心血管风险预测工具也并没有将舒张压纳入。然而近年越来越多的研究表明，舒张压与心血管事件或全因死亡密切相关，过高或过低的舒张压均可增加心血管事件或全因死亡的风险[14-17]。

表1 不同指南对高血压的定义及分级

如2019年一项研究通过对130万门诊患者8年的随访研究发现，舒张压同收缩压一样均为心肌梗死、脑卒中等心血管事件的独立危险因素，舒张压与心血管事件之间存在J型曲线关系[14]。该研究纳入的人群为普通门诊人群，其冠心病、慢性肾脏病等患病率较低，心血管风险也较低，在冠心病或慢性肾脏病等人群中这种J型曲线关系可能更为明显。另外，该研究指出这种J型曲线在校正年龄和其他危险因素后变得平缓，原因可能为该研究的主要结局为心肌梗死和脑卒中，而J型曲线关系之争起源于舒张压与心肌梗死所致的死亡之间的关系[18]。既往研究证实，脑卒中与血压之间并不存在J型曲线关系，将脑卒中加入主要结局可能削弱了这种关系[19]。

因此，舒张压对心血管事件的影响不应被忽略。从病理生理层面分析，由于冠状动脉主要在舒张期灌注，过低的舒张压可能不利于冠状动脉的灌注，寻找最佳的舒张压水平成为高血压研究中亟待解决的问题。最早报道舒张压与心血管事件J型曲线关系的研究指出，当舒张压为85～90 mmHg时心肌梗死所致死亡风险最低[18]，Framingham研究认为最佳血压为75～79 mmHg[20]；另一项研究探索了收缩压在120～140 mmHg时最佳的舒张压水平，将收缩压为120～140 mmHg的16 099例患有心血管疾病或心血管高危人群按舒张压水平划分为<70 mmHg、70～<80 mmHg、80～<90 mmHg、≥90 mmHg四个区间，发现舒张压水平为70～80 mmHg时心血管风险最低[21]。Böhm等[21]研究发现舒张压<70 mmHg时，心血管死亡、心肌梗死、脑卒中及因心力衰竭入院复合心血管事件风险增加，舒张压控制在75 mmHg时，心血管风险最低；Lip等[17]通过对10 355例高血压患者30年随访数据分析发现，与80～89.9 mmHg相比，收缩压低于80 mmHg或高于100 mmHg时心血管事件风险显著增加；另一项研究采用限制性立方样条方法对SPRINT试验数据进行了二次分析，同样发现舒张压与心血管事件并不呈线性关系，舒张压<55 mmHg时心血管事件风险将增加[22]。

由上可见，舒张压与心血管事件风险密切相关，且存在J型曲线关系，但对于具体的界值仍存在争议，需要进一步研究确定。

2.3一般人群收缩压降压目标值的探讨 2017 AHA/ACC指南中降压目标值的确定主要依据为SPRINT研究[7]，该研究纳入了来自全球102个中心的年龄≥50岁、基线血压≥130 mmHg且至少包括一项其他心血管疾病危险因素的9 361例初治或经治高血压患者，采用随机对照开放式设计，比较了强化降压(收缩压治疗控制标准<120 mmHg)和标准降压(收缩压治疗控制标准<140 mmHg)对不良心血管事件的影响，研究在随访3.26年时因强化降压组主要不良心血管事件及全因死亡率均显著低于标准组而提前终止了试验，试验期间，强化降压组的平均血压为121.5 mmHg，标准组的平均血压为134.6 mmHg。结果显示，强化降压使主要不良心血管事件的相对风险降低了25%，全因死亡的相对风险降低了27%。

但需要注意的是，SPRINT研究本身存在着较多争议。①强化降压的绝对获益程度有限，在SPRINT试验中强化降压组主要不良心血管事件的绝对风险仅降低了0.54%，需要治疗的人数为185例，全因死亡的绝对风险仅降低了0.37%，需要治疗人数为270例，意味着为避免1例主要不良心血管事件需要对185例患者进行1年的强化降压治疗，对270例患者进行强化降压治疗1年以避免1例全因死亡[23]。②强化降压组不良事件(如低血压、晕厥、离子紊乱、急性肾衰竭或损伤)的发生率显著高于标准组。一项荟萃分析显示，因不良反应而永久放弃药物治疗的患者例数随着目标值的降低而显著增加，其绝对数量显著高于血压降低所带来的心血管事件的减少例数[24]。因此，过低的降压目标值所带来的心血管获益可能会被降低的服药依从性所抵消。③SPRINT研究中血压的测量较为严格，所测得血压可能较临床实际中的血压偏低。SPRINT研究采用自动测量方式，患者休息5 min后，每隔1分钟自动测量一次血压，共测量3次，取平均值，以避免“白大衣”高血压。但在临床实践中测量的收缩压一般较SPRINT研究测得的血压高10～15 mmHg[25]，因此，SPRINT研究中强化降压组最终取得的血压应与临床实际中的130～140 mmHg相当。另外，SPRINT研究排除了合并糖尿病和脑卒中病史的患者，且纳入的患者年龄均>50岁，其结果的推广性受到一定限制。④降压治疗的心血管获益，可能不仅由于血压的降低，也可能是药物本身的心血管保护作用。如HOPE研究[26]比较了雷米普利与安慰剂对心肌梗死、脑卒中及心血管死亡的影响，结果发现雷米普利使心肌梗死的发生风险降低了20%，心血管死亡的风险降低了26%，脑卒中的风险降低了32%，在糖尿病人群中这种获益更为明显，但雷米普利仅使血压降低了3～4/1～2 mmHg。因此，HOPE的研究者认为试验中不良心血管事件的降低主要是由于血管紧张素转换酶抑制剂类的心血管保护作用[26]。在SPRINT研究[7]中，强化降压组和标准组降压药物的数量分别为2.8和1.8，降压方案是由研究者根据患者的病情自由制订的，因此，强化降压组的心血管获益可能也包含了血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂等药物自身的心血管保护作用。另外，一项纳入74项研究共306 273例患者的荟萃分析显示，降压治疗的获益与基线血压水平相关，当收缩压<140 mmHg时，降压治疗并不能带来心血管获益[27]。

此外，前文提及舒张压与心血管风险存在J型曲线关系，而舒张压水平会随着收缩压水平的降低而降低，强化降低收缩压可导致舒张压水平过低而增加心血管事件风险，进而抵消收缩压降低所带来的心血管获益。

综上，将一般人群收缩压的降压目标值设定为<140 mmHg，并根据不同人群个体化治疗更加符合循证原则和临床实际。

2.4老年高血压患者降压目标值的探讨 随着全球人口老龄化的加剧，老年高血压的防治受到越来越多的关注。三大指南对老年高血压降压目标值的界定不同。2017 AHA/ACC指南[8]最为积极，将年龄>65岁人群的目标值同<65岁人群一样设为<130/80 mmHg，2018 ESC/ESH指南[9]则将年龄≥65岁的人群的目标血压设为130～140/70～80 mmHg，我国高血压指南更为宽松，将年龄≥65岁的患者的降压目标值设为<140/90 mmHg，年龄≥80岁的患者则设为<150/90 mmHg[10,28]。2017 AHA/ACC指南对老年高血压目标值的界定主要依据是SPRINT老年亚组研究，该亚组研究对SPRINT研究中年龄≥75岁的高血压患者进行了亚组分析，发现强化降压(<120 mmHg)在老年人群中同样带来了心血管获益，且强化降压组与标准组不良反应发生率比较差异无统计学意义[29]。但需要注意的是，SPRINT研究中老年亚组存在较高的选择偏倚风险，纳入的老年患者相对健康，无糖尿病及脑卒中病史，与临床实际中老年人常合并糖尿病、脑卒中、慢性肾脏病等多种疾病情况不符。而另一项纳入人群更符合临床实际的老年(65～85岁)降压研究发现，将收缩压降至140 mmHg以下和控制在140～160 mmHg对心血管事件和肾功能并无显著影响，但<140 mmHg组有54例患者死亡，而140～160 mmHg组有42例死亡，虽然差异无统计学意义，但也足以引起重视[30]。HYVET研究对80岁以上收缩压>160 mmHg的老年高血压患者进行降压治疗仍带来心血管获益，但HYVET研究的降压目标为150/80 mmHg，且试验组最终的平均收缩压为143/77 mmHg左右[31]。目前并无以老年人群为研究对象、130/80 mmHg为降压目标的随机对照试验研究。因此，将老年高血压患者的降压目标值同样界定为<130/80 mmHg无循证证据支持。老年高血压以单纯收缩压高为主，舒张压多正常或偏低，将收缩压降至130 mmHg以下时，舒张压水平可能更低，可能增加不良心血管事件和慢性肾脏病的发生风险[32-33]。根据现有证据，将年龄≥65岁的老年高血压患者的降压目标值设为<140/90 mmHg，年龄≥80岁的患者设为<150/90 mmHg可能更为合理。

3 β受体阻滞剂作为一线降压药的探讨

继2006年英国国家卫生与临床优化研究所颁布的指南[34]在世界范围内首次将β受体阻滞剂踢出一线降压药后，2017 AHA/ACC指南也将β受体阻滞剂从一线降压药物剔除，其主要依据LIFE研究，该研究将9 193例55～80岁、血压为160～200/95～115 mmHg且合并左心室肥厚的高血压患者随机分为氯沙坦组和β受体阻滞剂阿替洛尔组，研究的主要结局为心血管病死亡、心肌梗死、脑卒中，平均随访4.8年后两组血压降低水平比较差异无统计学意义，但阿替洛尔组主要结局发生率高于氯沙坦组[35]。然而，LIFE研究仅表明阿替洛尔降低心血管事件发生率的作用不及氯沙坦，但大量证据表明，与安慰剂相比，β受体阻滞剂仍可显著减少高血压患者急性心肌梗死、脑卒中等不良心血管事件[36-38]。另有研究表明，β受体阻滞剂仅在减少脑卒中事件方面略差，在降低其他主要不良心血管事件发生率方面与其他降压药物相比差异无统计学意义[39]。此外，β受体阻滞剂异质性较大，不同β受体阻滞剂之间心血管获益证据并不一致，不能相互替代[9]。如一项荟萃分析发现阿替洛尔降低老年高血压患者脑卒中事件的作用不及其他类型降压药，但非阿替洛尔的β受体阻滞剂降低脑卒中及其他心血管事件发生率的作用与其他类型降压药差异无统计学意义[40]；奈比洛尔并没有β受体阻滞剂这类药物共有的引发新发糖尿病风险的特点，对性功能的影响也较小[41-42]。因此，2018 ESC/ESH指南及中国高血压均不认可2017 AHA/ACC指南，继续将β受体阻滞剂列为一线降压药物，指出对于无禁忌证的患者仍可选择β受体阻滞剂，对于合并心率增快、冠心病、心绞痛、既往心肌梗死病史、心力衰竭等情况的患者可作为首选。综合目前证据，β受体阻滞剂仍可改善高血压患者的预后，且新一代β受体阻滞剂对于改善高血压患者预后的作用可能优于阿替洛尔，应将其作为高血压的一线治疗药物。

4 小 结

高血压的定义、一般人群及老年人群的降压目标值及最佳舒张压水平、β受体阻滞剂是否仍可作为一线降压药等问题仍存在争议，新颁布的三大指南对这些问题的推荐亦不相同。综合目前证据，认为应将高血压定义为>140/90 mmHg而非>130/80 mmHg，并将一般人群的降压目标值设定为<140/90 mmHg，可防止可能存在的过度治疗及其所产生的不良反应；而对于最佳舒张压水平仍需要进一步的研究确定；对老年人群进行降压治疗时，降压目标值应适当放宽，我国的高血压指南对于这部分人群降压目标值的制订更为合理；β受体阻滞剂异质性较大，阿替洛尔并不能代表所有尤其是新一代β受体阻滞剂，现有证据仍支持将β受体阻滞剂作为治疗高血压的一线药物。