睡眠剥夺在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展

向祖金 张静 李奇 郑涛 杨简

1三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院（湖北宜昌443003）；2三峡大学心血管病研究所（湖北宜昌443003）

《中国心血管病报告2018》概要［1］指出，我国心血管病患病率处于持续上升阶段，估计现有心血管病患者2.9亿，其中冠心病1 100万，而冠心病控制不佳极易进展为急性心肌梗死，其致死致残率较高，给社会和医疗保健体系带来严重的经济负担。早期血运重建是其首选治疗策略，包括用药物溶栓、经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉旁路移植术等方法来及时恢复心肌血流灌注，但同时也会造成不可逆转的损伤，即心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI）。近年来研究发现，睡眠剥夺（sleep depriva⁃tion，SD）与心肌缺血再灌注损伤的发生发展密切相关。睡眠剥夺指人因环境或自身原因丧失了所需睡眠量（一般指24 h内的睡眠时间<6～8 h）的过程和状态，根据不同标准可分为完全睡眠剥夺和部分睡眠剥夺；快动眼睡眠剥夺和非快动眼睡眠剥夺；急性睡眠剥夺和慢性睡眠剥夺；慢波睡眠剥夺和快波睡眠剥夺［2］。本文将对SD在MIRI发展过程中的作用机制以及治疗进展进行归纳总结。

1 睡眠剥夺对心肌缺血再灌注损伤的影响

1.1 相关流行病学研究 LAUGSAND等［3］以具有入睡困难、保持睡眠困难或具有睡眠不足症状，且这些症状影响工作表现为标准，入选52 610例男性和女性为研究对象行前瞻性研究，以首次发生心肌梗死发生为终点，进行为期11.4年的随访。结果表明，睡眠障碍人群急性心肌梗死的发生风险较睡眠正常组增加了27%。HSU等［4］基于中国台湾国民健康保险研究院数据库的100万人的资料进行队列研究显示，失眠与未来心血管事件的发生风险增加有关。另一项针对379例ST段抬高型心肌梗死患者随访3个月的研究结果显示，每天睡眠时间<6 h组的患者全因病死率较正常睡眠组（每日睡眠时间为6～8 h）明显升高［5］。由此可见，睡眠剥夺在冠心病、心肌梗死的发生发展过程中具有重要调节作用，而其在MI/RI过程中的影响也逐渐被揭示。值得注意的是，最近由ZHENG等［6］完成了覆盖近48万中国成年人的前瞻性队列研究，对纳入对象进行为期10年的随访，揭示失眠的确是心血管病的独立危险因素，与对照组比较，有1个和3个失眠症状的人发生缺血性心脏病的风险分别增加13%和22%。这揭示了早期筛查和干预失眠症状对MI/RI的重要性。

1.2 SD加重MI/RI JEDDI等［7⁃8］对大鼠进行96 h快动眼睡眠剥夺，在MI/RI模型中研究SD对缺血再灌注损伤耐受性影响，结果表明，SD组大鼠较睡眠正常组大鼠心肌损伤更明显，心功能恢复更慢。YUAN等［9］研究发现，与正常睡眠组比较，SD组大鼠的心肌梗死面积/危险区面积（IA/AAR）显著增大，心肌紊乱更明显，心功能降低更明显。这表明SD从结构和功能方面加重MI/RI。ZOLADZ等［10］研究发现，睡眠剥夺96 h后，雌性大鼠的心肌梗死面积较对照组增大，而且心肌收缩和舒张功能进一步恶化；而雄性大鼠与对照组相比无明显变化。该研究结果表明，睡眠剥夺可能是以性别依赖的方式加重MI/RI。此外，KRONHOLM等［11］也发现，睡眠时间是女性心血管疾病病死率和发病率的独立危险因素，而男性则不然。因此，SD对MI/RI的影响是否存在性别依耐性有待进一步的研究来证实。

1.3 SD预处理对MI/RI的保护作用 尽管上述研究表明SD对MI/RI产生了严重影响，但最近研究发现急性睡眠剥夺（acute sleep deprivation，ASD）预处理在MI/RI发展过程中可能发挥着截然不同的保护作用。PARSA等［12］发现，ASD预处理可有效减少大鼠的心肌梗死面积。同时，该课题组另一项研究发现，ASD预处理能抑制炎症反应，减轻大鼠心肌损伤，改善非梗死区血流动力学［13］。这些结果均表明，ASD预处理可以有效改善心肌缺血再灌注引起的心肌损伤。

2 SD影响MI/RI的机制

目前有关SD对MI/RI的影响机制研究较少，主要归纳如下：

2.1 NOS⁃NO途径 虽然内皮一氧化氮合酶（en⁃dothelial nitric oxide synthase，eNOS）衍生的一氧化氮（nitric oxide，NO）具有保护作用，但其在缺血期间的累积却表现出心脏毒性作用［14］。JEDDI等［7］发现SD后诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）水平增高，最终导致MIRI进一步恶化，iNOS选择性抑制剂氨基胍后能减轻SD后MIRI损伤。PARSA等［12⁃13］也认为ASD预处理通过GABA⁃A受体减少NO的产生从而发挥心肌保护作用。这些均表明，睡眠剥夺可能通过增加iN⁃OS生成，增加NO含量而加重MIRI。

2.2 凋亡途径 JEDDI等［7］发现SD大鼠心肌缺血再灌注后凋亡指数（如Bax/Bcl⁃2）显著增加。YU⁃AN等［9］也发现SD大鼠缺血再灌注后细胞凋亡蛋白酶3（Caspase⁃3）及Bax/Bcl⁃2升高，褪黑素（mela⁃tonin，MT）水平降低。已有研究［15］表明，MT不仅可以通过降低细胞膜的通透性、稳定细胞膜结构而抑制细胞凋亡，而且可以通过激活线粒体钾通道而抑制调亡［16］。这些均表明SD还可通过调控凋亡相关反应来加重MI/RI。

2.3 GABA⁃A受体途径 γ⁃氨基丁酸（γ⁃aminobu⁃tyric acid，GABA）是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，在杏仁核和中央核中高度表达［17］，而杏仁核和中央核是边缘系统中连接心理状况和心血管系统的关键区域［18］。PARSA等［12⁃13］认为ASD预处理通过GABA⁃A受体减少一氧化氮的产生、抑制氧化应激及炎症反应从而发挥心肌保护作用。

2.4 其他 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（sleep ap⁃nea syndrome，SAS）是导致SD的常见原因，李杰茹等［19］研究发现，SAS患者通过血浆中脂联素（adi⁃ponectin，APN）水平变化而影响心功能。同时，近年来多项研究均表明，SD可以通过炎症，免疫，代谢，氧化应激，内皮功能紊乱，自主神经功能紊乱，昼夜节律紊乱等多重机制影响心血管疾病的进程［20］。这些因素是否也参与了SD对MI/RI的影响过程有待进一步验证。YUAN等［9］发现SD可能通过激素紊乱、炎症及内皮功能障碍等加重MI/RI。此外，ZOLADZ等［10］发现SD可能通过抑制ERK磷酸化，最终加重雌性大鼠MI/RI。

3 SD合并MI/RI的治疗进展

3.1 MT治疗SD合并MI/RI MT是松果体中产生的一种昼夜节律内分泌分子，最初被认为是控制昼夜节律的关键因素［21］。随后多项研究均表明，外源性MT对治疗成人原发性及继发性睡眠障碍疗效显著［22⁃23］。近年来，褪黑素在心血管疾病中的作用已成为研究热点，而且在MI/RI中的多重保护作用及良好的治疗前景已引起广泛关注［24］。MT受体激动剂雷美替龙是一种被批准用于治疗失眠的口服药物，实验表明其可能通过MT受体参与线粒体钾通道激活从而发挥心肌保护作用，减少心肌梗死面积［16］。Neu⁃p11是一种新型MT受体激动剂，能够促进MT的表达，通过稳定细胞膜，抑制细胞凋亡，改善心肌细胞的形态和节律；同时还可以减少脂质过氧化物的产生和保护线粒体功能而改善MI/RI［15］。另一方面，因其独特的睡眠改善作用及心肌保护作用，雷美替龙、Neu⁃p11等有望成为治疗SD合并MI/RI的理想药物。

3.2 中草药治疗SD合并心MI/RI 随着社会节凑明显加快，竞争日趋激烈，冠心病合并抑郁、焦虑、失眠等情况也逐渐增多。这些因素影响着冠心病的发生发展，甚至诱发心梗，导致MI/RI。西医往往将心血管药物与抗抑郁、镇静催眠类药物联用，其作用持续性、耐药性及成瘾性未得到有效解决。中医则认为心主血脉，心主神志，冠心病等发生时心之气血阴阳受损，痰浊淤血堆积。心主血脉和心主神志功能异常可出现“双心”异常，活血安神方有活血祛瘀，调心安神的功效，其可能通过调节激素紊乱、炎症及内皮功能障碍等改善胸闷心痛，烦躁失眠等症状［9］。中草药具有独特的抗氧化、抗炎、抗凋亡、保护线粒体、促进血管生成等作用［25］，并可以显著改善失眠症状［26］，因此在治疗SD合并MI/RI中具有良好的应用前景。

3.3 针灸等传统疗法治疗SD合并MI/RI 针灸等传统医学在疾病非药物治疗中发挥着独特作用，张泽等［27］对相关研究进行系统评价，发现针刺联合西医常规治疗，是治疗冠心病心绞痛的有效方案，且优于西医常规药物治疗，涂杰等［28］发现，电针内关穴可明显改善大鼠体外循环后的心功能，减少再灌注后引起的心肌炎性反应。而且有研究表明，通督调神针法能显著改善失眠症患者睡眠及心理状态［29］。因此，针灸等作为传统非药物治疗的典范，治疗SD合并MI/RI患者的价值有待进一步研究。

3.4 注重SD病因治疗 SD常由于精神心理障碍引起，因此早期积极的心理疏导尤为重要。SAS患者的积极正压通气治疗，可以提高APN水平，改善心功能［19］。SAS患者行PCI术前加载负荷剂量阿托伐他汀治疗，有助于预防术后炎症反应并改善心脏功能［30］。

4 总结与展望

SD与MI/RI的相关性已通过大量病例对照研究证实，但其具体机制研究仍待深入。目前仅有部分研究表明，SD可能通过NOS⁃NO途径、自噬途径、GABA⁃A受体途径及其他途径影响MI/RI。其实，SD在中枢神经系统疾病中研究起步较早，研究也相对深入。已有研究表明SD通过改变两种主要表观遗传标记的大脑皮质基因组分布（DNA甲基化和羟甲基化）而发挥一系列生物学效应［31⁃32］。SD是否会引起DNA损伤，是否会通过非编码RNA调控或蛋白翻译后修饰等参与MI/RI进展目前尚未明确。同时，当前研究均在探究SD引起MI/RI后血压、心率等功能学变化的机制，而通过心肌超微结构等形态学改变来影响MI/RI的机制研究目前尚未起步。睡眠障碍会引起昼夜节律基因的表达异常［33］，而且多项研究表明昼夜节律基因（BMAL1，CLOCK等）与糖尿病、动脉粥样硬化及血栓形成密切相关［34⁃36］，因此我们有必要深入发掘昼夜节律基因对SD及MI/RI的作用机制，待基因诊断及治疗时代全面开启时为本病的基因治疗提供必要支撑。

值得深思的是，尽管目前SD对MI/RI的影响已获得广泛认同，但对SD的早期干预仍未引起足够重视，ZHENG等［6］的研究为此敲响了警钟。且鉴于传统中草药及针灸等非药物疗法对“双心”异常的独特作用，值得被加速开发利用。