特发性高钙尿症发生机制的研究进展

李锦青 叶志斌

人体内的钙主要通过尿液排泄出体外，尿钙排泄过程受多种激素(如甲状旁腺激素、降钙素等)、转运蛋白和反馈调节回路的调控，当体内的钙负荷增加(如胃肠道吸收增多、骨骼破坏释放增多或肾脏重吸收减少)时，尿钙排泄量增多，进而形成高钙尿症。根据高钙尿症的发生机制，可将其分为原发性(特发性)高钙尿症(idiopathic hypercalciuria，IH)和继发性高钙尿症两大类。本文将对IH的概念和发生机制进行综述。

1 高钙尿症的定义和诊断

经肠道摄入的钙进入血液循环后，大部分沉积在骨骼和牙齿，少部分以结合钙或游离钙的形式存在于血液中。肾脏对滤过的钙进行重吸收和排泄，以调节机体钙平衡。血钙水平升高或肾脏重吸收钙功能发生障碍时，尿钙水平相应增高，当尿钙水平升高到一定程度时即为高钙尿症(hypercalciuria)。目前其诊断标准主要有3种[1]：①正常饮食情况下，女性尿钙排泄量>250 mg/24 h，男性尿钙排泄量>300 mg/24 h；②尿钙排泄量>4 mg/(kg·24 h)；③尿钙排泄量超过摄入同等雌激素水平和钙量人群的正常尿钙排泄值上限。目前，临床以第1种诊断标准作为常用的诊断依据。然而，关于高钙尿症的诊断标准尚未达成共识。

有学者提出根据尿钙与尿肌酐比值(uCa/Cr)来诊断高钙尿症；但研究[2]结果显示，该方法误诊率较高。因此，24 h尿钙排泄量仍是诊断高钙尿症的主要临床依据。

2 IH的发生机制

IH是遗传相关的代谢性疾病，由Albright等[3]首次报道。以在正常或限钙饮食情况下，血钙水平正常而尿钙水平异常升高为特征，患者外周血中甲状旁腺激素、磷和1，25-二羟维生素D3[1，25-(OH)2-D3]水平正常，多伴有泌尿系统结石和骨质疏松等病变。该病根据引起IH的病变部位，可分为3类[4]：①吸收性高钙尿症(absorptive hypercalciuria),由肠道对钙的吸收异常增多引起；②重吸收性高钙尿症(resorptive hypercalciuria),由骨转换增多、骨钙流失增多引起；③肾漏性(renal leak)高钙尿症,由肾小管钙转运缺陷造成的钙丢失引起，该型常伴有肠吸收和骨动员增多。

2.1 肠道源性IH 饮食摄取的钙主要在小肠被吸收入血液循环。在小肠中，钙主要通过跨细胞机制被吸收。在跨细胞吸收途径中，Ca2+通过小肠上皮细胞的顶端钙通道(CaT1/ECaC, 即TRPV6/TRPV5)进入细胞内，在细胞质中与钙结合蛋白D9K结合。在细胞的基底外侧面，再利用Ca2+-ATP酶(PMCA)产能通过细胞膜[5]。

研究[6]结果表明，1，25-(OH)2-D3可上调细胞表面钙通道蛋白的表达，包括在小肠上皮细胞中表达的TRPV6。因此,部分学者认为通道蛋白表达的上调引起的机体对1，25-(OH)2-D3或其类似物的敏感性升高，可能是引起肠道钙吸收异常增多进而诱发高钙尿症的主要原因。1993年，研究者对IH动物模型的研究[7]发现，模型组大鼠肠道中维生素D受体(VDR)的表达是对照组的2倍。

近年来，在肠道对钙吸收的研究中，钙敏感受体(calcium-sensing receptor，CaSR)成为一个新热点。有学者认为，CaSR在肠道的激活可抑制肠道对钙的吸收，进而达成钙吸收的平衡[8]。Lee等[9]通过体外研究和动物实验证实，CaSR的激活可以通过调控TRPV6减少肾脏对钙的重吸收。然而，IH患者肠道钙吸收的增多对疾病发生、发展影响的相关机制，仍待进一步明确。

2.2 肾脏源性IH 肾小管中钙跨上皮转运有细胞旁途径和跨细胞途径两种。细胞旁途径的转运依赖于细胞膜两侧的电化学梯度，并受到紧密连接蛋白(claudin)的调控；跨细胞途径则通过细胞顶端进入、跨细胞质转运、基底外侧出膜等步骤实现[10]。Worcester等[11]的研究结果表明，即使血甲状旁腺激素分泌、肾负荷处于同等水平，IH患者的餐后尿钙水平也较对照组显著升高，这提示高钙尿症可能主要由肾小管重吸收功能发生障碍引起。

2.2.1 肾脏近端小管 由肾小球滤过的钙首先会在近端小管中被重吸收。近端小管对钙的重吸收机制十分复杂，主要通过细胞旁途径，少部分由钠-质子交换蛋白-3(NHE-3)驱动进行转运[10]。动物实验证实，敲除NHE-3会引起尿钙增多和骨质减少[12]。在肾脏近端小管分布的钠磷转运蛋白(Na+-P transporter)已被证实参与了某些遗传性小管病变所致的高钙尿症的发生，其中编码钠依赖磷酸盐运输蛋白2a(NaPi-Ⅱa)的基因SLC34A1的变异可以引起2型肾小管性范可尼综合征(renotubular Fanconi syndrome type 2，FRTS2)[13]，以及遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症(hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria，HHRH)[14]。这两种常染色体隐性遗传疾病均伴有高钙尿症。此外，肾小管上皮细胞的CaSR在IH致病中的作用也引起了诸多关注。虽然，关于CaSR在近端小管的分布尚存有争议，但较多学者仍认为，CaSR参与了近端小管对钙的重吸收。Maiti等[15]的体外研究结果证实，近端小管细胞CaSR的活化可上调VDR的表达。Capasso等[16]则在动物实验中发现，敲除CaSR或给予CaSR阻滞剂可抑制肾小管上皮细胞对钙离子的重吸收。

2.2.2 髓襻升支粗段 髓襻升支粗段主要通过细胞旁途径重吸收钙，该过程受紧密连接蛋白14、16和19等调控，其重吸收的驱动力主要源于钠-钾-氯化物协同转运蛋白(NKCC)2和基底外侧钠钾ATP酶对钠的重吸收。肾间质钙浓度上升会激活基底外侧CaSR，降低NKCC2活性并直接调节细胞旁途径对钙的通透性[10]。其中，NKCC2和伴随的向内整流通道(ROMK)的编码基因突变会引起一种常染色体隐性遗传疾病，即Bartter综合征[17-18]；该综合征以高钙尿症和低钾性碱中毒等为特征，间接证实了NKCC2和ROMK在尿钙调节中的重要作用。影响髓襻升支粗段对钙重吸的另一个重要因素是紧密连接蛋白。作为细胞间紧密连接的组成部分，紧密连接蛋白能调节肾小管对小离子、溶质和水的通透性。其中，紧密连接蛋白14、16和19在髓襻升支粗段可形成复合体，共同调节髓襻升支粗段对钙的重吸收。编码紧密连接蛋白16、19的基因CLDN16、CLDN19的变异与家族性低镁血高钙尿症(familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis，FHHNC)的发生相关[19-20]。迄今，已发现68个与FHHNC发生有关的CLDN16和CLDN19的变异位点[21]。除了CLDN16、CLDN19外，在一些全基因组关联研究[22-23]中还发现，CLDN14的变异也同样与高尿钙、低骨密度，以及尿路结石的形成有关。除外上述两个因素，在髓襻升支粗段大量分布的CaSR对钙的重吸收也发挥了重要的调节作用。对家族性多发性肾结石患者的基因组学研究[24]发现，多个基因突变与CaSR相关，从而为证明CaSR与IH之间的关系提供了有力证据。其他相关研究[25]发现，CaSR的激活会上调CLDN14的表达，进而抑制钙的重吸收，可能导致高钙尿症和肾结石形成。

2.2.3 肾脏远端小管、连接小管和集合管 在远端小管中，钙离子的转运主要是通过跨细胞途径实现。钙离子通过TRPV5通道进入小管的顶端细胞，并与细胞内的钙结合蛋白D28k结合，再通过钠-钙交换体(NCX)1和钙ATP酶(PMCA)4离开细胞基底侧，与此同时，钠通过NCC(DCT1)或上皮钠通道(ENaC、DCT2和CNT)进入细胞，并通过基底外侧钠钾ATP酶离开细胞[10]。远端小管和连接小管部分上皮细胞的顶端高表达TRPV5，其在体内钙稳态的调节中发挥重要作用。敲除TRPV5的小鼠会出现高尿钙、肠钙吸收增多、骨质破坏等类似人类IH的表现[26]。而在人类，TRPV5基因的罕见错义突变可引起复发性肾结石[27]。Wang等[28]的研究发现，编码TRPV5的L530R基因的突变可直接破坏TRPV5的结构并抑制钙转运活动，从侧面提示了TRPV5在高钙尿症发生中的作用。

集合管一般不参与钙的重吸收，集合管中的钙浓度通常取决于上游的近端小管、髓襻升支粗段和远端小管对钙的重吸收程度[10]。

2.3 骨源性IH 1982年的研究[29]结果显示，IH患者在低钙饮食情况下尿钙水平仍高于血钙水平，进而造成骨钙的重度流失，其后又有多个研究发现IH患者可出现骨重吸收速率、骨转化速率加快和骨密度降低等现象。近年来，尽管有学者利用动物模型研究[30]发现，IH患者骨骼中的VDR升高是导致其骨钙吸收增多并引起高钙尿症的原因，但其具体机制仍待进一步研究后明确。

3 结 语

IH的发病不能由单一的机制或理论来解释，其发病受基因背景、饮食结构等多种因素调控。高钙尿症患者可形成肾钙质沉积或泌尿系统结石，并可伴发血尿、排尿困难，甚至肾衰竭等一系列并发症。然而，目前对于IH的治疗主要为饮食控制，以及应用噻嗪类利尿剂促进其排泄，以降低血钙，控制尿钙水平。因此，进一步深入研究IH的发生机制，有助于尽快完善对该疾病的干预和治疗措施，改善患者预后，减少并发症的发生。