维生素D在肾移植中应用的研究进展

潘 刚，王谨涵，席春生

0 引言

肾移植是目前终末期肾病(ESRD)的最佳治疗方法，由于器官移植技术水平的巨大提高和新型免疫抑制剂的开发应用，研究显示，移植肾1年存活率超过95%，10年的存活率超过60%[1]。虽然近期及远期存活率大大提高，但仍然存在许多并发症，严重影响肾移植受者的生活质量。由于多种因素的影响，维生素D不足与缺乏在肾移植受者中很常见。移植后10周维生素D充足的患者与维生素D缺乏和不足的患者相比，具有更高的存活率[2]。另有研究表明，肾移植受者低25(OH)D水平与全因死亡风险增加独立相关[3]。本文对维生素D在肾移植中应用的问题与展望进行综述。

1 维生素D概述

长期以来维生素D被认为是调节钙磷代谢以及维持发展肌肉骨骼系统结构和功能的主要因素之一[4]。人体中维生素D来源主要包括皮肤内源性合成和膳食提供两个方面。皮肤内源性合成是维生素D的主要来源，仅提供维生素D3。膳食来源可提供维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)，前者主要包含在植物源性食品中，后者主要包含在动物源性食品中(鱼、肉)、乳制品等[5]。天然形式的维生素D在肝脏中经25-羟化酶进一步转化为25(OH)D，25(OH)D经血液循环与特异性结合蛋白(DBP)结合，同时小部分与白蛋白结合；流经肾脏时在特异性羟化酶(CYP27B1)的作用下将25(OH)D转化为活性最强的维生素D代谢物[1,25(OH)2D，骨化三醇]。骨化三醇在血液循环中到达主要靶器官(肠、骨和甲状旁腺细胞)，与特定维生素D受体(VDR)结合，发挥其矿物质和骨代谢相关的生物学效应[6]。近年来，多项实验研究表明，活性维生素D的合成和VDR的表达不仅局限于肾脏及其主要靶器官，还存在于许多其他组织中[7]。因此，维生素D代谢物不仅具有调节矿物质和骨代谢的作用，还可能发挥一些其他不同于调节矿物质和骨代谢的功能。

2 肾移植受者维生素D缺乏的现状及原因

25(OH)D是维生素D在血液循环中的主要存在形式,作为评价维生素D营养状况最可靠的指标,通常所说的维生素D的营养状况是指血清中25(OH)D水平。目前关于血清中25(OH)D的最佳水平仍然没有达成共识。肾移植受者维生素D水平界定的诊断标准大多参考慢性肾脏病患者的标准，慢性肾脏病人群中30 ng/ml≤25(OH)D3水平认为足够，20 ng/ml≤25(OH)D3水平<30 ng/ml认为不足，25(OH)D3水平<20 ng/ml认为缺乏[8]。维生素D不足与缺乏在肾移植受者中的发病率很高。Tripathi等[9]报道，肾移植受者的25(OH)D不足和缺乏的发生率分别为53.8%和18.8%。Holick等[10]报道，肾移植受者的维生素D不足或缺乏的发生率分别为59.5%和19.8%。

肾移植受者维生素D的缺乏受多种因素的影响。由于肾移植前慢性肾功能不全、血液透析的影响，维生素D缺乏可能持续存在；肾移植后由于皮肤癌发生率增加，建议减少日照，维生素D 合成不足；肾移植后大量服用免疫抑制剂及糖皮质激素造成25(OH)D分解代谢为无活性代谢物[24,25(OH)]；肾移植受者术后饮食摄入不足；肾移植后移植物功能再次恶化造成维生素D合成不足[9]。这些因素都可能造成肾移植受者维生素D的缺乏。

3 维生素D缺乏与肾移植后的相关疾病

3.1 维生素D与感染 感染是导致肾移植术后患者死亡的重要原因。维生素D通过刺激单核细胞和巨噬细胞中人组织蛋白酶抑制素抗菌肽表达，抗菌肽被蛋白酶水解后释放活性肽类物质，直接参与杀死细胞内细菌，从而起到抗感染作用[11]。一项246例肾移植受者进行的回顾性研究发现，移植后早期维生素D不足患者感染风险增加[12]。移植前维生素D缺乏是肾移植后细菌感染的重要危险因素，维生素D缺乏患者的尿路感染发生率显著增高[13]。Kalluri等[14]研究表明，肾移植后维生素D水平与移植后感染存在相关性，肾移植受者中补充足够的维生素D可能降低移植后的感染风险。

3.2 维生素D与肿瘤 由于长期使用免疫抑制剂及糖皮质激素，肾移植受者术后肿瘤的发病率增加。25(OH)D水平较高的癌症患者死亡风险降低，维生素D在降低癌症风险方面发挥着重要作用，其通过诱导肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用[8]。一项363例肾移植的观察性研究显示，移植前低水平的维生素D与肾移植后癌症风险之间存在联系，维生素D缺乏者肿瘤的发生率为13.7%，正常者维生素D缺乏的发生率为3.7%，维生素D水平每降低1 ng/ml，癌症风险就增加约12%，这是患者因年龄增加癌症风险增加的2倍(每增加一年增加6%)[15]。最近一项研究表明，冬季低水平的25(OH)D与恶性肿瘤的风险增加有关[16]。尽管有许多数据显示，维生素D缺乏与某些肿瘤风险增加之间存在联系，但没有确凿的证据表明补充维生素D治疗会减少癌症的发病率，因此仍然需要进一步的研究。

3.3 维生素D与心血管疾病 肾移植受者术后死亡的主要原因是心血管疾病，占全因死亡率的40%～60%,活性维生素D能抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌,调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)并发挥保护心肌作用[17]。研究表明，一般人群中较高的维生素D水平与较低的死亡率相关，一般人群中维生素D缺乏与心血管疾病(CVD)和高死亡率密切相关[18-20]。最近一项Meta分析表明，透析患者中血清较高25(OH)D水平与较低的心血管死亡率相关[21]。然而Rosina等[22]研究表明，肾移植受者中维生素D缺乏与CVD的典型危险因素(高血压，糖尿病，血脂异常，代谢综合征)无关。目前研究还未证实肾移植受者中补充维生素D可减少CVD的发病率和死亡率。因此，仍然需要大量的随机对照试验来证实。

3.4 维生素D与矿物质和骨代谢紊乱 矿物质和骨代谢紊乱在肾移植术后发生率高。维生素D是调节矿物质与骨代谢的中心环节。肾移植术后经常发生持续性继发性甲状旁腺功能亢进，是肾移植受者骨折发生率增加的重要原因[23]。Wissing等[24]研究中，91例肾移植受者随机补充钙，每月加入或不加入剂量为25 000 IU的胆钙化甾醇，结果显示，补充维生素D可以降低PTH水平，但没有观察到对骨矿物质损失的显著效果；研究显示，肾移植后给予帕立骨化醇治疗12个月后，患者BMD显著改善，PTH水平显著降低[25]；另有研究表明，移植后应用帕立骨化醇可能有利于抵抗移植后6个月内发生的大量骨质流失[26]。目前尚没有研究证实肾移植受者纠正维生素D不足对骨折的影响。

3.5 维生素D与移植物功能障碍 肾移植后慢性同种异体移植物功能障碍(CAD)问题尚未解决，仍然是长期移植物存活的主要限制因素。多数研究表明，维生素D缺乏与CAD的发生有关。近期一项对57例肾移植患者的研究发现，移植后3个月，维生素D水平缺乏组与正常组相比，维生素D缺乏组肾小球滤过率(eGFR)和血清肌酐值显著降低；移植前维生素D水平与移植物功能相关，移植后3个月维生素D水平与移植后12个月的eGFR相关[27]。一项106例肾移植受者的研究显示，低水平的维生素D与移植后前3年的eGFR水平降低显著相关[28]。Keyzer等[29]研究表明，随访435例肾移植患者7年，其中低水平的天然维生素D(<12 ng/ml)与eGFR减少和死亡率增加相关。日本进行的一项264例肾移植受者的前瞻性观察研究显示，维生素D不足或缺乏与肾移植后前10年内的eGFR下降有关[30]。近期一项研究表明，青少年轻中度维生素D缺乏对移植受者的同种异体移植物功能障碍的进展产生轻微影响，然而考虑到青少年的药物负担和依从性问题，可能没有必要纠正轻中度维生素D缺乏[31]。结果表明，肾移植受者中纠正维生素D不足或缺乏可能是有益的。然而，上述研究都属于回顾性观察性研究，需要进一步设计双盲随机对照试验，以便得出更明确的结论。

3.6 维生素D与肾移植后糖尿病 移植后糖尿病是肾移植受者最常见的代谢并发症之一，活性维生素D通过激活B细胞中的胰岛素基因启动子中维生素D反应元件(VDRE)而改善胰岛素分泌，同时刺激胰岛素反应性组织中(肝脏，骨骼肌和脂肪组织)胰岛素受体的表达，改善外周胰岛素抵抗[32-34]。研究表明，维生素D缺乏与移植后糖尿病(PTDM)发生风险增加有关，维生素D缺乏是PTDM发展的独立危险因素，肾移植后应用帕立骨化醇可能预防PTDM的发生[9,35]。因此，可以推测肾移植后正常水平25(OH)D可以保存和维持胰腺B细胞功能，改善胰岛素组织的敏感性。关于补充维生素D能否降低或预防PTDM的发生目前尚无肯定结论，仍需要大量的随机对照研究进一步证实。

4 小结

肾移植受者中维生素D不足或缺乏的发生率高。维生素D不足或缺乏与移植术后的感染、肿瘤、心血管疾病、矿物质和骨代谢紊乱、移植物功能障碍、移植后糖尿病有关。补充足量维生素D可能使肾移植受者临床获益。维生素D补充剂可能是一种预防或治疗肾移植后相关疾病的有效药物，仍需要进一步研究维生素D补充在肾移植相关疾病中的有益作用。然而，目前关于肾移植受者中25(OH)D最佳水平以及VitD的补充剂量仍没有达成共识，需要进一步研究。另外，肾移植受者中补充维生素D可能比普通人群更容易发生高钙血症，这可能会促进移植物功能障碍和血管钙化[36]。因此，需要适度纠正肾移植受者的维生素D水平，同时严密监测血清钙磷水平，及时调整药物剂量，减轻不良反应。