顽固性高血压的发病机制和治疗进展

朱瑶瑶 林忠伟

广东药科大学附属第一医院（广州510030）

2018年的美国心脏协会科学声明中阐述了顽固性高血压的定义［1］：是指使用3种不同类型（其中一种为利尿剂）的降压药物，且均达到最大剂量，但血压仍未达到目标，同时排除其他原因引起的药物抵抗。依据生化表型可将顽固性高血压分为低肾素/低醛固酮、高肾素/高醛固酮这两个亚型。近年来还提出了难治性高血压，它是顽固性高血压中的特殊类型，是指使用了至少5 种不同类别的降压药，包括氯噻酮等长效噻嗪类利尿剂和螺内酯等盐皮质激素受体拮抗剂，但血压仍不达标［2］。

在接受治疗的高血压患者中有将近10%的患者会出现顽固性高血压［3］。美国的多个NHANES周期数据研究中发现，难治性高血压患病率为0.6%［4］。CRISTINA 等［5］对266 例顽固性高血压患者进行观察研究发现，有17.4%的顽固性高血压患者会进展为难治性高血压。而众多数据表明，顽固性高血压尤其是难治性高血压的心血管风险高，合并症更多，治疗难度也更大。因此，本文希望通过对顽固性高血压发病机制的分析，为临床用药提供理论依据；并归纳总结临床常用的治疗方案，同时从新兴降压药物、中医治疗、手术治疗等方面讲述治疗进展，希望能给临床工作者提供更全面的治疗参考，共同探寻新的研究方向和治疗思路。

1 发病机制

1.1 体液潴留体液潴留是顽固性高血压的发病机制中重要的部分。当机体中摄入过多的盐分、肾素-血管紧张素-醛固酮过度激活等都会导致体液潴留。RAJIV 等［6］在2019 进行对574 例顽固性高血压患者进行分析，观察他们均为钠潴留的状态。SIDDIQUI 等［7］提出利尿剂的降血压效果同减少有效血容量成正比。PATHWAY-2 研究发现，加用螺内酯治疗比加用比索洛尔、多沙唑嗪或安慰剂，可以更有效降低顽固性高血压患者的血压，考虑为过量醛固酮所致高血压，这主要与醛固酮诱导的体液潴留有关。综上均证明了体液潴留是顽固性高血压的基本机制。当前对于利尿剂的研究越发重视，同时也在努力寻找更多的药物例如钾结合剂以辅助增强降压效果。

1.2 血管内皮损伤和动脉硬化在高血压的发病机制中，内皮损伤和动脉硬化是重要的方面。MAGDALENA等［8］利用内皮功能障碍标志物研究内皮损伤与顽固性高血压的关系，发现顽固性高血压患者的循环内皮细胞数量增加，循环内皮祖细胞/循环内皮细胞比例降低，提示着其存在明显的内皮损伤。有研究利用24 h 动态血压证实内皮素受体拮抗剂有降压作用，有望成为新的降压药物。在血管内皮受损中，一氧化氮释放使血管平滑肌细胞松弛，舒张血管改善血流。一氧化氮产生受损会导致氧化应激，并使内皮依赖性扩张受损，从而引起动脉硬化。脉搏波传导速度（PWV）和增强指数（AIx）是最常用的评估动脉硬化的方法。随着PWV 的增加，动脉硬化会更明显。研究发现，较高的脉搏波传导速度表示显著的动脉硬化和升高的TNF-α 可能介导顽固性高血压中的血管损伤。PWV和Aix可作为高血压心血管事件的评估指标，或可以此为单独的靶点研究新的降压药物。故此，血管内皮损伤和动脉硬化是引起顽固性高血压不可忽视的机制。

1.3 交感神经及RAAS 轴过度活跃的交感神经活动及异常激活的RAAS 轴对顽固性高血压中也是同样重要的。交感神经系统的激活，导致血钠潴留及循环容量扩张，促进顽固性高血压的发生。对于难治性高血压，交感神经过度活跃是主要的作用机制［9］。MIGUEL 等［10］发现在顽固性高血压患者中，难治性高血压患者的24 h 血压更高，心率更快，提示更多的交感神经激活。RAAS 轴的过度激活也会引起顽固性高血压。长期升高的血管紧张素II（Ang II）可促进免疫系统的激活及高血压、炎症的发展；同时免疫系统产生的炎症因子可协同RAS，促进血压升高和RAS 相关组织损伤的发生。脑源性神经营养因子（BDNF）在涉及血压调节的整个中枢神经系统和周围器官中都有表达，有研究［11］利用敲除BDNF 的小鼠进行实验发现BDNF 的敲除可以减轻血管紧张素II 引起的高血压，为临床药物治疗提供更多的降压思路。

2 生活方式调整

2.1 合理膳食高血压饮食中除了强调低钠饮食（＜1 500 mg/d），还提出饮食中摄入适量钾，均可促进血压的下降。有关文献还建议减少高果糖饮食。高果糖会使肾对钠离子重吸收增强，从而进一步升高血压［12］。高血压患者还需注意酒精摄入，酒精过量会加重高血压的心血管风险。目前最佳的酒精剂量仍在研究，需明确是否可以摄入适量酒精，以达到降低心血管疾病风险。

2.2 控制体重保持正常体重及腹围也是同样重要的。内脏脂肪增多的患者会出现胰岛素抵抗和氧化应激；循环脂肪因子的增加可能导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性增加，引起肾脏的血流动力学改变，导致水钠潴留增加，使高血压更难控制［13］。临床医师可结合患者情况，制定适宜的运动方案以加强降压疗效。

2.3 可考虑进食富含乙酰胆碱的食物SHOHEI YAMAGUCHI 等［14］利用动物试验发现茄子有降压作用。茄子中存在的乙酰胆碱通过M3 mAChR 抑制交感神经活动，从而达到降压效果。富含乙酰胆碱的食物还有牛奶、笋及香菇等。这为顽固性高血压的治疗提供了新的思路，希望有更多的临床证据去证明其有效性。

3 非手术治疗

3.1 常用降压药物2018年的《高血压防治指南》中推荐选择常规剂量的RAS 抑制剂+CCB+噻嗪类利尿剂，可依据患者耐受性考虑增加各药剂量，应达到全剂量，其中噻嗪类利尿剂推荐长效噻嗪类利尿剂如氯噻酮。ANNA［15］等从顽固性高血压的病例中发现与有效剂量的盐酸氢噻嗪相比，氯噻酮有更好的降压效果，尤其是在控制夜间血压，其低钠血症或低钾血症的风险更低。

PATHWAY-2等研究均推荐螺内酯作为三联用药后仍难以控制血压的第四个降压药。ISABEL等［16］对216 例顽固性高血压患者进行评估，发现使用螺内酯治疗在3个月时就可显着降压，应用12个月可维持稳定。服用螺内酯3 个月后出现不良反应，即肌酐清除率的降低和血钾的升高，但可长期保持稳定。现已研究出钾结合剂（例如patiromer）来应对这一情况。AMBER 研究［17］中发现patiromer 与螺内酯一起使用，是顽固性高血压合并肾功能不全的患者的有效治疗方法。螺内酯不能耐受时，可选用阿米洛利替代，但目前研究样本较少，缺乏科学严谨性，需更多的临床研究。当出现螺内酯或阿米洛利禁忌、不良事件时，可考虑使用多沙唑嗪、比索洛尔或可乐定等几类药物［18］。

单片复方制剂（两或三种降压药复合，SPC）发展为降压药物的联合用药提供了更多选择与治疗思路，可减少患者服药的数量，提高患者治疗依从性。在药物研究中发现肝脏代谢可通过影响降压药的血药浓度从而影响降压药物的作用效果，因此提出了筛查对特定肝药物代谢酶的基因型如CYP 酶多态性变体，来确定影响常用降压药的药物代谢速率的因素，从而帮助优化剂量选择［19］。

3.2 其他药物治疗Firibrastat 是一种脑胺肽酶抑制剂，可特异性和选择性地抑制胺肽酶A，减少大脑中血管紧张素Ⅲ的形成，从而降低血压。研究发现Firibrastat可有效地降低多个亚组的血压［20］，有望成为新的降压药物，目前需更多的对照试验去提供更多信息。钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（如治疗2型糖尿病的恩格列净）可能会是新的降压药。恩格列净随机对照研究［21］发现其对2型糖尿病和高血压的患者有降血糖和血压作用，但其降压机制尚不清楚，考虑可能和动脉僵硬度降低有关。现发现促炎性细胞因子的增加同顽固性高血压患者的血压升高及靶器官损伤有关。TNF-α和白介素-6抑制剂等药物在动物模型和人类中均显示出降低血压的潜力，这或许也会是治疗顽固性高血压的新方向。

3.3 中医治疗顽固性高血压的主要病机为脏腑气血阴阳失调，肝肾亏虚，阳亢于上。丹参中提取物可减少胆固醇在血管内的沉积，起到降压的作用。常用的中药提取制剂——丹参川芎嗪注射液，对顽固性高血压患者血清CRP 及同型半胱氨酸水平具有较好的临床治疗效果。除了各种中药方剂外，针刺结合祛痰平肝方［22］，以针灸配合中药共同调治经络、脏腑，成效显著；还发现邓铁涛沐足方［23］可持续降低顽固性高血压患者血压，改善临床症状。中医治疗于顽固性高血压前景十分可观，有望成为将来主要的研究方向，进行更多的随机对照研究去提高可信性。

3.4 OSA 的治疗ESTHER 和GERARD 等［24］观察到顽固性高血压受试者中睡眠呼吸暂停（OSA）的患病率较高，研究强调顽固性高血压中识别OSA的重要性，并建议通过气道正压通气来减少其对血压控制的影响。CLAUDIA 等［25］对顽固性高血压合并中/重度OSA 的患者进行6 个月气道正压通气治疗，研究发现并没有降低动脉僵硬度，但与未进行气道正压通气治疗者相比，可能会阻止动脉僵硬进展。此外，有研究表明在中/重度OSA 合并顽固性高血压患者中，未进行气道正压通气者的神经血管事件及高血压危象发生率有增加，但对冠脉血管事件无明显改变。可将动脉僵硬度检查作为监测指标，验证长期的气道正压通气对高危人群的心血管风险是否有降低作用。

3.5 粪菌移植治疗粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，达到治疗肠道及肠道外疾病的目的。FU 等［26］运用893 位健康人建立的预测模型，发现肠道微生态与高密度脂蛋白具有正相关。因此，可通过FMT改善顽固性高血压患者的血脂水平从而达到更好的降压效果。

4 手术治疗

肾动脉去交感神经术是通过阻断肾交感神经活性从而降低血压，目前已被提议作为顽固性高血压的替代治疗方法［27］。自2009年首次应用肾动脉去交感神经术治疗顽固性高血压患者的研究起，随后的Symplicity HTN-1、HTN-2、HTN-3 等试验既证明该技术的安全性与有效性，但也提出其降压效果可否与降压药物相比的疑问。RADIANCE-HTN SOLO 试验［28］显示术后2 个月随访过程中未出现重大不良事件，这也为将来的研究带来希望，但仍需更长的随访时间去检验术后患者长时间停用降压药的安全性。

压力反射激活疗法，即对颈动脉分叉处的压力感受器进行电刺激，激活压力反射达到降压效果。有关研究［29］已显示其可降低顽固性高血压患者的血压，并降低高血压相关住院率及住院时间。MobiusHD 是一种可用于压力反射激活疗法的血管支架，首次人体研究表明该设备有可接受的安全性，但仍需大型的、随机的对照试验。目前美国的CALM-FIM_US 试验正在进行中，将进一步研究MobiusHD 治疗顽固性高血压是否可行［30］。

另外，通过如动静脉耦合器、微血管减压术、胃转流手术、血液净化技术等来达到降压效果，但这些术式的安全性和有效性尚不明确，需更多研究证据。

5 结论

顽固性高血压的治疗，首先是规范诊治过程，并应用诊室外血压测量（家庭血压及动态血压）确诊，同时排除假性高血压，期间可筛查特定肝药物代谢酶的基因型，从而制定个性化的治疗方案。顽固性高血压治疗难度大、治疗效果差仍是临床医生面临的难题，降压药的多联应用依旧是首选的治疗手段，而各种新药的研发拓展了药物的选择，不同的降压术式也提供更多方案，以期达到更高效、更安全的降压效果。