新型冠状病毒感染与心血管疾病和心肌损伤的研究进展

杨逸成 熊长明

中国医学科学院，北京协和医学院阜外医院（北京100037）

1 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）

SARS-CoV-2 属于套式病毒目冠状病毒亚科β冠状病毒属，与SARS-CoV 同为SARS 相关冠状病毒种，但两者分类呈平行关系，分类于不同簇［1-3］。大多冠状病毒感染人类引起的症状较轻，截至目前，高致病性冠状病毒包括SARSCoV、MERS-CoV 和SARS-CoV-2 这3 种［4］。

SARS-CoV-2 感染常引起发热、咳嗽、乏力和肌肉酸痛等呼吸道症状和全身症状，严重者可以引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒性休克、凝血功能障碍和多器官功能障碍。与SARS-CoV 感染相比，SARS-CoV-2 感染存在以下几点不同之处：（1）高传染性，据中国国家疾控中心团队基于425例患者流行病学数据，分析新冠肺炎基本传染数R0为2.2，更有研究预测SARS-CoV-2 的R0值达到3.28［5］。YANG 等［6］纳入9 000 例患者后预测R0为3.77，传染性明显超过SARS-CoV。受病例数据不确定性和可变性的影响，研究结果不相一致，但结合当前流行病学研究分析，SARS-CoV-2 传播能力强，且传播范围比SARS-CoV 广。截至2020年4月3日，全球206 个国家出现SARS-CoV-2 感染病例，累计确诊超过100 万例；（2）病死率低，中国疾病预防控制中心报道COVID-19 粗病死率为2.3%，病死密度为0.015/10 人/d［7］；（3）传播途径多样，包括飞沫传播、接触传播、气溶胶传播等途径，是否能经消化道传播、母婴垂直传播尚需进一步研究；（4）潜伏期多为1～14 d，也有潜伏期长达24 d 的个例，COVID-19 患者在潜伏期内也具有传染性。全人群普遍易感，77.8%的COVID-19 患者年龄在30～69 岁之间，其中50～60 岁年龄段的比例最高［7］。COVID-19 以低热为主，甚至无体温升高，也有患者以心悸、胸闷等心血管系统症状以及呕吐、腹泻等消化道症状为首发［8］；（5）感染患者常合并基础疾病，SARS-CoV-2 还易造成呼吸系统以外的心肌损伤和肾脏损伤等。

2 SARS-CoV-2 与心血管疾病

多项流行病学研究提示，COVID-19 患者中常合并基础疾病，其中以高血压、冠心病多见，此外合并心血管疾病的患者中病情较重，死亡风险上升，提示SARS-CoV-2 更易感染患有心血管疾病的患者，以及该病毒感染会加重对心血管系统的损害。

在COVID-19 确诊患者中常合并有基础疾病，以心血管疾病多见。一项荟萃分析纳入6 项流行病学研究共1 527 例确诊患者，指出COVID-19 患者中最常见的心血管合并症是高血压（17.1%，95%CI：9.9%～24.4%）和心脑血管疾病（16.4%，95%CI：6.6%～26.1%）［9］。HUANG 等［10］纳入41例患者资料，指出32%的确诊患者合并基础疾病，其中15%患者合并心血管疾病，15%患者合并高血压；WANG 等［11］分析的138 例COVID-19 患者中14.5%合并心血管疾病，31.2%患者合并高血压；钟南山等［8］涵盖552 家医院1 009 例患者的研究分析得出合并高血压的COVID-19 患者占14.9%，合并冠心病的比例为2.5%。由于纳入病例数不同以及选择偏倚，上述流行病学研究报道结果不完全一致。另一方面，合并心血管疾病的患者病情重，转入重症监护室（ICU）的比例上升［11］。研究分析COVID-19 患者的基本情况发现重症患者中合并有高血压（23.7%vs.13.3%）和冠心病（5.8%vs.1.8%）的占比均较非重症患者高，且两组差异有统计学意义［8］。由中国疾病预防控制中心开展的流行病学研究总共纳入72 314 例大样本报道COVID-19 无合并症患者粗病死率约为0.9%，而合并高血压和心血管疾病患者的病死率分别上升至6%和10.5%［7］。合并心血管疾病的COVID-19 患者与无心血管疾病的患者相比是否存在人群特征如年龄、性别等方面的差异需要循证医学证据和大样本数据进行分析，从而有助于临床医生对患者病情的预判并进行更佳的干预决策。此外，7.3%的COVID-19 患者以心悸为初始症状［12］，因此对于以心血管系统症状就诊的患者在临床上仍需重视，并注意排查，减少漏诊和误诊。

3 SARS-CoV-2 诱发心肌损伤

心肌损伤在COVID-19 患者中较为常见，与病情严重程度和院内死亡风险明显增加相关［12］。多项研究观察到COVID 患者中存在心肌酶谱和心肌损伤标志物的异常。HUANG 等［10］报道33%患者伴随CK 升高以及12%患者hs-cTnI 持续升高。WANG 等［11］统计138 例患者中10 例LDH 水平升高，出现急性心肌损伤；钟南山等［8］则指出41%患者存在HDL 升高，13.7%患者CK 指标上升。另一方面，以上研究均指出心肌损伤标志物异常的患者与病情的严重程度相关，重症患者中存在心肌损伤标志物异常的患者占22%～58.1%不等，远远高于在轻症患者中的比例［13］。SHI 等［14］发现心脏损伤患者的心肌酶谱、肌钙蛋白、C 反应蛋白和降钙素原等水平明显升高，且两组差异有统计学意义。CHEN 等［15］纳入99 例确诊患者发现76%存在乳酸脱氢酶（LDH）升高（＞250 U/L）且13%患者CK 升高。CHEN 等［16］收集113 例COVID-19 死亡患者和161 例康复患者的临床数据，得出死亡和康复患者的平均CK浓度（参考值范围：≤190.0 U/L）分别为189.0 U/L和84.0 U/L；LDH（参考值范围：135.0～225.0 U/L）为564.5 U/L 和268.0 U/L；高敏肌钙蛋白I 为（参考值范围：≤15.6 pg/mL）40.8 pg/mL 和3.3 pg/mL，组间均存在较大差异。以上结果提示心肌酶谱和心肌损伤标志物的升高很可能是COVID-19 患者不良预后的危险因素和预测指标。无心脏损伤的COVID-19患者与伴有心脏损伤者在年龄和辅助检查结果等方面存在差异。SHI 等［14］根据是否存在心脏损伤将416 例COVID-19 确诊患者分为两组，组间患者性别比例无差异，但与无心脏损伤者相比，伴有心脏损伤的患者年龄大（74 岁vs.60 岁）且多存在高血压等合并症，常出现急性肾损伤（8.5%vs.0.3%）、凝血功能障碍（7.3%vs.1.8%）等并发症；影像学检查结果提示超过60%合并心脏损伤的患者表现为多发斑纹和毛玻璃样混浊，而在无心脏损伤的患者中仅占4.5%。GUO 等［17］报道187 例COVID-19 患者中28%存在心肌损伤（肌钙蛋白T 升高大于第99 个百分位数上限），该人群年龄大（71.4 岁vs.53.5 岁）但以男性患者多见，与SHI 等［14］的研究结果类似，存在心肌损伤的患者也常伴有合并症以及C 反应蛋白、降钙素原水平的显著升高。以上研究结果提示临床上对于存在心肌酶谱、肌钙蛋白等指标异常和影像学提示毛玻璃样混浊的老年患者（特别是男性患者）更应重视心脏损伤情况，进行最佳干预决策，改善预后。

有病理报告称COVID-19 患者心脏组织中仅存在少量炎症细胞浸润，但心肌无其他实质损伤［17］。鉴于此研究仅纳入1 例病理结果，且该患者先前无相关心血管系统症状和心肌损伤标志物改变，尚不能得出SARS-CoV-2 不引起心脏损伤的结论。然而截至目前，也未有体外基础研究直接证明SARS-CoV-2 对心肌细胞的损伤性。心肌酶谱和心肌损伤标志物的升高受许多因素影响，对于COVID-19 患者心肌酶谱和心肌损伤标志物的升高是由病毒感染还是脓毒性休克［18-19］、肝损伤或肾脏损伤等合并症所引起尚需基础研究和更多尸检结果予以证实。

4 SARS-CoV-2 引起心血管损伤的可能机制

SARS-CoV-2 引起心肌损伤的具体机制尚未明确。SARS-CoV-2 与SARS-CoV 属于同个病毒种，病毒结构、生物学性状、入侵细胞方式等存在诸多相似之处，借鉴SARS-CoV 的致病机制以及结合SARS-CoV-2 现有的研究成果，推测其致病机制可能如下。

4.1 病毒直接损伤作用SARS-CoV 的S 棘突蛋白通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体识别并结合，从而入侵肺泡细胞和支气管上皮细胞，造成细胞脱落阻塞肺泡腔和气道，引起呼吸窘迫综合征［20］。WRAPP 等［21］通过重建SARS-CoV-2 的S 棘突蛋白并发现其与ACE2 之间的亲和力较SARSCoV 增加了10～20 倍之多。由于心肌细胞中广泛表达ACE2 受体，大量新型冠状病毒可能直接与ACE2 结合后，入侵并直接损伤心肌细胞。此外，SARS-CoV-2 的生存和繁殖依赖于宿主细胞，大量病毒进入心肌细胞后，利用胞内的原料、营养物质和能量进行复制增殖，并不断调节线粒体的产能提高病毒的自我复制能力。大量病毒感染加重心肌细胞的负担，并导致心肌细胞内线粒体结构的破坏和功能异常，通过激活凋亡途径等机制引起心肌细胞的损伤和死亡［22］。对于本身合并基础疾病的患者，SARS-CoV-2 的感染更加重了心肌细胞的负担，使其更易受到损伤。

4.2 ACE2 下调介导的心肌损伤ACE2 虽然是ACE 的同系物，但两种酶的功能完全不同。ACE介导的ACE-AngⅡ-AT1 轴引起血管收缩、血压上升和炎症反应，而ACE2 介导的ACE2-Ang 1-7-Mas轴可拮抗以上效应［23］。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作为一种炎症因子调节蛋白，在介导心肌损伤中发挥着重要的调控作用，其水平升高促进NADPH氧化酶产生活性氧，介导心肌细胞的氧化应激损伤［24-25］，另一方面AngⅡ通过NADPH 氧化酶/P38 MAPK 途径可诱导心肌细胞的凋亡。研究指出AngⅡ升高还可以通过介导胞内钙超载、心脏纤维化导致心肌的不可逆性损伤［26-27］。由于对AngⅡ具有负性靶向调节作用，ACE2 在心脏和肾脏等器官中表现出保护作用［28-30］。可能与SARSCoV 类似，心肌细胞受病毒感染后ACE2 表达减少，造成AngⅡ水平升高，可能通过以上机制造成心肌细胞损伤和凋亡。此外，病毒感染引起的ACE2迅速下调会激活ADAM-17/TACE 途径导致肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放增加而引起心肌炎症性损伤［31］。

4.3 免疫损伤和细胞因子风暴SARS-CoV-2 可能通过诱导细胞因子大量释放造成细胞因子风暴，损伤心肌细胞。HUANG 等［10］的研究指出COVID-19 患者中促炎细胞因子包括IL-2、IL-7、L1B、IFN-γ、IP-10 和MCP1 等水平升高，激活Th1细胞，且细胞因子水平高低与疾病严重程度呈正相关，此外在患有心脏损伤的患者中，炎症反应标志物如C 反应蛋白、降钙素和白细胞计数等水平显著升高；另一项研究纳入123 例COVID-19 患者分析发现血浆IL-6 和IL-10 等细胞因子水平升高且细胞因子越高，病情越重，同时重症患者中CD4+T 和CD8+T 细胞水平较低［32］。以上结果提示SARS-CoV-2 损伤或者致死的机制可能与细胞因子风暴导致的心肌凋亡和坏死相关［11］。

当前病理报告结果也提示严重的免疫损伤有可能是SARS-CoV-2 的致病机制。虽然COVID-19患者中常见外周血淋巴细胞下降，CD4+和CD8+细胞的数量大大减少，但病理免疫组化提示淋巴细胞功能可被激活。另一方面，COVID-19 患者中具有促炎效应的CCR4+CCR6+Th17 细胞增加以及存在含有高浓度细胞毒性颗粒的CD8+T 细胞，能部分解释COVID-19 患者的免疫损伤［18］。SARS-CoV诱导的心肌炎症主要由巨噬细胞和由此产生的趋化因子介导［31］，与SARS-CoV类似，COVID-19患者尸体解剖也发现心脏也有巨噬细胞浸润，经典激活性的巨噬细胞和替代激活性巨噬细胞之间的转化可能在细胞因子风暴中扮演了重要的角色［32-33］。活化的巨噬细胞产生TNF-α 从而引起一系列的促炎因子释放造成严重的心肌细胞损伤。值得注意的是，ACE2 下调也会导致TNF-α 的释放，提示ACE2 可能与细胞因子风暴有关。

在重症SARS 患者中，可以使用糖皮质激素抑制炎性介质的释放，减轻细胞因子反应，在改善患者临床症状中发挥重要的作用［34］。然而针对重症COVID-19 患者，使用糖皮质激素的临床效果并不明显，可能与SARS-CoV-2 感染诱导的是Th17/CD8过度活化且其对激素不够敏感相关。在国家卫生健康委员会颁布的第七版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中，对氧合指标进行性恶化，影像学进展迅速和机体炎症反应过度激活状态的患者仍保留短期使用糖皮质激素的建议。

4.4 氧供需失衡肺部病理学提示SARS-CoV-2感染后以渗出性改变为主，导致患者出现低氧血症。另一方面COVID-19 患者出现发热等全身症状，需氧量增加，进一步加剧了氧供需间的失衡。

氧供不足导致的线粒体损伤和氧化应激是病毒感染引起心脏损伤的重要病理生理机制［35-36］，推测SARS-CoV-2 诱导的心肌损伤可能也与氧化应激有关。低氧状态下线粒体结构和功能失调，抗氧化物质生成减少而活性氧水平增加，诱导心肌损伤。此外研究发现低氧诱导内质网应激后，通过激活PERK-ATF4-CHOP（蛋白激酶R 样内质网激酶-转录激活子4-C/EBP 同源蛋白）途径使促凋亡因子和凋亡基因的表达增加，从而诱导心肌细胞凋亡和心脏损伤［37］。目前仍需进一步的研究明确COVID-19 患者氧供需失衡诱导心肌损伤的机制。

5 总结

COVID-19 疫情的爆发严重威胁人类的健康。SARS-CoV-2 具有人传人、多种传播途径等高传染性特征；全人群普遍易感，总病死率较SARS 低，但重症COVID-19 患者常因机体多个器官、系统受损导致救治更加困难。流行病学分析显示COVID-19 感染患者常合并包括高血压、冠心病等在内的心血管疾病，并与病情严重程度相关。此外确诊患者中常可见心肌酶谱和心肌损伤标志物的升高，SARS-CoV-2 很可能通过直接损伤、诱导炎症反应和细胞因子风暴以及造成氧供-需失衡等机制诱发心肌损伤，具体分子机制仍有待于进一步研究。当然，临床上心肌酶谱和心肌损伤标志物升高受许多因素的影响，仅依赖心肌损伤标志物的异常尚不能准确诊断心肌损伤，仍应结合心电图、多普勒超声、影像学等手段以综合评估判断。