中医药治疗COPD气道重塑研究进展

肖振亚，余海滨

（河南中医药大学，河南 郑州）

0 引言

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是严重危害人们健康的重大慢性疾病，具有患病率高、死亡率高、致残率高、经济负担沉重等特点。慢性阻塞性肺疾病是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呼吸道症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和（或）肺泡异常引起的[1]，主要临床症状为咳嗽、咯痰、喘息、胸闷和呼吸困难，其患病率高、死亡率高、致残率高，病程长，经济负担沉重，已经引起了医学界和社会的极大关注和重视[2]。基于世界卫生组织(WHO)所提供的数据，慢性阻塞性肺疾病(COPD)将会成为死亡率第3位的疾病[3]。2015年全球疾病负担报告（GBD2105）显示，COPD位于脑血管疾病、缺血性心脏病之后居我国疾病死亡原因的第3位，所致死亡人数占总体死亡人数的9.7%。目前来说，慢阻肺的死亡率很高，成为前位死亡原因的疾病因素，故此加强对其研究具有重要意义[4]。

1 慢性阻塞性肺疾病是影响人类健康的重大慢性疾病，其复杂性导致治疗效果较差

COPD的发病机制复杂，是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，患病率和病死率均居高不下。肺功能进行性下降，严重影响生活质量。病因尚不完全清楚，环境及自身因素作用影响较大。发病机制涉及较多，导致持续性气流受到限制影响通气功能的正常进行。目前，对COPD的治疗越来越重视，近年来国际上各个国家和医疗机构组织对COPD的防治进行了深入的研究，尽管在治疗方法和药物上有了一定的发展，但是并不能阻止患者肺功能的持续下降和疾病的持续进展。近30年来COPD的患病率持续增高，致残率和由此而引起的疾病负担不断上升，已经成为重大的公共卫生问题，受到了世界各国的广泛重视。因此，提高COPD预防和治疗的水平，加强对治疗药物的临床与基础研究，具有重要的实际意义和明显的社会效益。

2 COPD发病机制复杂，气道重塑是疾病持续进展的关键部分，是制约COPD临床疗效的关键病理环节之一

COPD的病因及发病机制目前仍不完全清楚，其发病原因与多种因素有关。COPD病因与慢性支气管炎相似，可能是多种环境因素与机体自身因素长期相互作用的结果。其中引起COPD最主要的危险因素包括吸烟、空气污染、职业粉尘和化学物质、感染因素、其他因素等,提高对COPD患者的治疗效果，加强对其病因和发病机制的探讨研究十分重要。通过深入研究COPD的病因及机制，找到对应治疗方法和手段。

COPD发病机制与炎症机制、气道黏液过度分泌机制、氧化/抗氧化失衡机制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡机制、细胞凋亡/组织重构等机制有关[5]。COPD发病机制复杂，气道重塑则是COPD病程发展中气流阻塞的病理生理基础，多与气道炎症过程相伴随[6]。气道重塑是COPD持续进展的关键部分，慢阻肺作为慢性气道炎症性疾病，有害气体或有害颗粒对气道和肺组织导致的长期慢性炎症及气道重构是其主要的病理特征。

目前普遍认为，慢性气道炎症与气道重塑反复发生并不断进展的损伤修复过程是导致慢阻肺患者持续气流受限的主要原因之一。COPD气道重塑包括上皮下基膜纤维化、上皮杯状细胞增生、基底膜增厚、气道壁增厚、细胞外基质沉积以及气道平滑肌细胞的增生和肥大等[7]。COPD的气道改变不同于哮喘主要累及传导气道，COPD特征性的病理改变主要存在于中央气道(气管、支气管以及直径＞2mm的细支气管)和外周气道(直径＜2mm的小支气管和细支气管)。COPD患者肺组织在小气道区与肺泡区的基因表达模式并不相同，在气道区主要是以修复基因表达为主，而在肺泡区则是以降解基因表达为主，两者所处位置不同，基因表达模式也不一样[8]。长期的不良刺激和(或)慢性炎症导致气道壁结构重塑、胶原含量不断增加及瘢痕组织的形成，可引起COPD外周气道黏膜上皮杯状细胞增生，以后发生鳞状化生，小气道表现出包括细支气管狭窄与闭塞，细支气管扭曲以及肺泡附着处的消失现象，杯状上皮化生、纤维化，鳞状上皮化生，单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等细胞的浸润，平滑肌不断增生、纤维化，色素沉着等病理改变[9]。

慢性阻塞性肺疾病气道重塑的发生在小气道部分(内径＜2mm)更为明显[10]，小气道重塑与呼吸性和膜性细支气管壁中纤维组织、平滑肌的增加，炎性细胞的浸润联系紧密。细胞外基质处于不断代谢更新和降解重塑的动态平衡中，一旦这种平衡被打破，细胞外基质发生沉积，便会引起组织纤维变性[11]。细胞外基质的沉积主要是指胶原蛋白的沉积。细胞外基质（ECM）主要包括胶原、弹力纤维、网状纤维、粘多糖即蛋白质复合物、胶样无定形均匀物质等。成纤维细胞是ECM成分主要来源细胞。胶原则是ECM中最丰富的组成成分，主要是I型和Ⅲ型胶原，胶原的存在对肺功能的正常运转十分重要[12]。ECM的合成是保护组织损伤的一个重要机制，但是过度的ECM合成则会影响气道气体交换，出现合成ECM过度就会加重气道的纤维化。ECM的过度沉积称为气道ECM重塑，是构成气流阻塞的重要原因。气道上皮细胞是接触外界的首要结构屏障，其中通过重要的上皮间质转化（epithelialmesenchymal transition,EMT）来参与气道的重塑[13]。在COPD气道重塑中，小气道平滑肌细胞增生肥大，数目显著增多，变化突出。由于气道损伤、慢性炎症和刺激因素，COPD 后期，小气道上皮细胞产生和释放生长因子，小气道管壁增厚，成纤维细胞数量增加，气道上皮化生，黏液腺增生以及气道周围Ⅰ，Ⅲ型胶原沉积，继而影响到气道平滑肌和间质细胞介导纤维组织增生[14]，这些病理改变可能导致气道壁厚度的增加，管腔狭窄[15-16]。气道重塑是COPD持续进展的重要机制，影响COPD的治疗效果，所以在治疗COPD过程中改善气道重塑十分重要。

3 COPD现阶段的治疗方式众多，中医药治疗COPD气道重塑效果十分显著

COPD相当于中医的咳嗽、喘证、哮病等多种肺系疾病发展成的肺胀。中医认为肺胀的发生多因久病肺虚，痰浊潴留，肺不敛降，气还肺间，肺气胀满，复感外邪诱使病情发作或加剧。肺病日久，子盗母气，久病及肾，可致肺、脾、肾三脏亏虚[17]。肺脾肾三脏气化功能的失调则导致痰浊水湿内停，渐而成瘀，终至痰浊、血瘀、水饮错杂为患。

稳定期COPD多属本虚标实，以虚证为主，往往多兼杂血瘀和痰湿。急性加重期以实为主，稳定期以虚为主[18]。近年来的研究发现，中医在治疗COPD上具有较好的疗效。中医药的作用机制研究较为广泛，已经发现的机制涉及提高免疫、降低炎症损伤、改善血流动力学、降低肺动脉高压等方面[19]。

西药治疗中，布地奈德、噻托溴铵、茶碱、沙美特罗氟替卡松等对气道重塑有缓解控制作用。在中医药治疗中显示，玉屏风散加味方可延缓COPD气道重塑病变，其干预COPD气道重塑的作用可能是通过调节气道局部细胞因子基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)和转化生长因子β1(TGF-β1)表达实现的，且以高剂量效果最为明显[20]。在临床疗效观察中清气化痰丸加减能够改善患者肺功能，有效的抑制患者炎性反应、气道重塑和血栓形成，可能是通过降低炎症细胞因子水平，调节基质金属蛋白酶-2(MMP-2)/金属蛋白酶组织抑制剂-2(TIMP-2)和血浆组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)/纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)动态平衡起作用[21]。在曹登瑞进行的小青龙汤对COPD患者气道炎症及气道重塑的影响实验中得出小青龙汤可以有效降低诱导痰细胞总数、中性粒细胞比例和MMP-9水平。COPD患者接受小青龙汤治疗后可以改善气道炎症,并有望减轻气道重塑的症状[22]。张培琴等在实验观察参芪补肺汤对慢性阻塞性肺疾病肺气虚证大鼠肺细胞外基胶原和纤维连接蛋白(FN)的影响中验证了与模型组比较，参高组、参中组肺组织单位面积内胶原纤维面积和积分吸光度显著减少(P＜0.05)；支气管肺泡灌洗液（BALF）中纤维连接蛋白(FN)含量显著减少(P＜0.01)。该实验说明中药可以减少肺组织中胶原蛋白和纤维连接蛋白(FN)的产生，减少胶原沉积，缓解改善气道重塑[23]。刘丽[24]等人的动物实验中表明川芎嗪能够改善气道壁重塑。研究发现，补肺益肾方作用于香烟熏吸联合细菌感染制作的COPD模型大鼠，能够改善支气管壁增厚、抑制小气道狭窄和减轻肺泡增厚与肺泡破裂等病理损伤[25]。

上述各种实验和临床治疗对比表明中医药治疗COPD效果十分显著，已经成为治疗COPD的重要部分。中医药治疗COPD方式和途径众多，对COPD持续进展的重要过程气道重塑的治疗干预能够有效缓解和治疗COPD，改善气道重塑成为治疗COPD的重要部分。

4 展望

气道重塑是COPD的重要进程，是COPD持续进展的关键部分。缓解气道重塑有助于治疗COPD，随着中医药对COPD气道重塑的研究不断深入，发现了众多的治疗手段和途径方法。相对于西药的单一性和副作用，中医药的治疗更具用未来性，加强中医药对COPD气道重塑的治疗研究，可能会为防治COPD提供新的思路，同时为临床治疗COPD提供新的理论依据和方法。