以CCB为基础的联合降压治疗的研究进展

邹雅，佘强）

（1.重庆医科大学研究生院，重庆；2.重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆）

0 引言

高血压是心血管事件及靶器官损害的重要危险因素，其发病率高、致残致死率高、控制率低的特点使之成为威胁人类健康的巨大挑战之一。以钙通道阻滞剂（CCB）为基础，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体抑制剂（ARB）、利尿剂等药物的联合降压方案广泛运用于临床。然而，何种联合方案对于降压效果及改善预后更优，目前尚无定论。尽管临床中，多数高血压患者可以通过药物联合治疗达到良好降压效果，但仍有不少患者血压控制情况不理想。因此，探索最佳联合降压方案是必要的。这不仅有益于提高高血压达标率，更有利于改善高血压患者预后。针对上述问题，现参考相关文献，对以CCB为基础的联合降压治疗临床研究相关现状进行综述，进而为临床用药提供参考。

1 CCB与ACEI联合

CCB与ACEI通过不同作用机制扩张血管，且ACEI可拮抗CCB降压作用引起的交感神经系统反射性激活，具有协同作用，这些理论基础成为两种药物联合运用的前提条件。大量研究表明，CCB与ACEI联用与两种单药相比，能使更多高血压患者达到目标血压水平。早在10余年前，Syst-China研究已经指出尼群地平与卡托普利联用较之安慰剂组，可以使老年单纯性收缩期高血压患者的诊室收缩压降低9mmhg，并减少37%的心血管事件，且联合降压方案的不良反应发生率低，耐受性良好[1]。同样，在Mancia等研究中，乐卡地平与依那普利联用降压效果也明显优于单药；相比之下，在干咳、心悸及下肢水肿等不良反应发生率上，联合方案发生较单药少[2]。在此基础上，Derosa等[3]还发现乐卡地平联合依那普利可以改善与心血管事件相关的预后因素，如超敏C反应蛋白、可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)等炎症指标。小剂量药物联合同样能获得良好降压效果。近年，荟萃分析指出即使小剂量氨氯地平+培哚普利（2.5mg+3.5mg）降压效果仍明显优于常规剂量的培哚普利（5mg）、厄贝沙坦（150mg）及缬沙坦（80mg）单药[4]。

2 CCB与ARB联合

ARB与ACEI同为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）阻断剂，其降压作用机制类似，但相对于ACEI在干咳、神经源性水肿等不良反应上明显改善。因此，ARB与CCB的联合用药也越来越广泛。Volpe等研究指出，氨氯地平与奥美沙坦联用可使血压达标率提升至70%以上，其降压幅度明显优于氨氯地平及奥美沙坦单药，且联合方案显著改善平滑指数及波峰比值，降压效果更平缓而持久。不仅如此，联合方案还能明显改善血糖及胰岛素敏感性，降低趋化素、网膜素等炎症指标[5,6]。事实上，氨氯地平与缬沙坦等其他ARB联用与相应单药比较，同样显示出明显降压优势及良好耐受性[7]。FOCUS研究显示，常规剂量硝苯地平联合缬沙坦（30mg+80mg）降压效果虽然明显优于大剂量缬沙坦（160mg），但与大剂量硝苯地平（60mg）降压作用相当[8]。与之不同，DISTINCT研究表明，与单药相比，硝苯地平与坎地沙坦的不同剂量组合方案均能更加显著降低血压，降压效果与药物剂量呈依赖性，且联合方案可减少血管舒张所带来的头痛及外周水肿[9]。在TALENT等研究中，硝苯地平联合替米沙坦较之两种单药，能使更多伴有心血管风险的高血压患者获得理想诊室血压及24小时动态血压水平，同时联合方案可显著改善sRAGE，更有益于抗炎和动脉粥样硬化保护作用[10]。

3 CCB与利尿剂等其他药物联合

利尿剂作为降压治疗的基石，主要通过减少容量负荷来改善血压，可明显降低CCB所带来的外周水肿不良反应。因此，CCB与利尿剂也是目前临床运用最广泛的联合方案之一。FEVER等研究[11]表明，与利尿剂单药相比，利尿剂与CCB联用可明显降低血压，使心血管事件减少27%，且耐受性良好。相比之下，β受体阻滞剂虽然可以减少CCB反射性引起的心率加快，但因其禁忌症较多，临床应用相对受限，仅有少量相关研究。Pareek等[12]发现阿替洛尔基础上加用氨氯地平，降压效果明显增加，但水肿等不良反应也随之增多。

综合上述临床研究来看，CCB联合其他药物与相应单药相比，降压效果更明显；其中，除个别研究报道的与β受体阻滞剂联用不良反应相对增加外，其他联合方案不良反应发生率并未明显增加，甚至较多研究显示两种药物联合后可部分改善不良反应，具有良好的安全性。然而，联合方案种类繁多，何种方案最佳尚不清楚，在前文基础上，结合相关文献，下文进一步探讨了几种常见联合方案之间的优劣。

4 几种联合方案的比较

4.1 CCB联合ACEI与利尿剂联合ACEI等药物比较

ACCOMPLISH研究及其相关分析显示，在伴有高危因素的高血压人群中，氨氯地平联合贝那普利与氢氯噻嗪联合贝那普利相比，两者降压幅度相当，诊室血压控制达标率均超过70%，24小时血压达标率均超过80%，耐受性良好，不良反应发生率无明显差异；尽管两者降压疗效相似，但氨氯地平组较利尿剂组减少了20%的心血管事件、20%的复合终点事件及40%以上的慢性肾病进展[13,14]。然而，与ACCOMPLISH研究不同，最近的CREOLE研究显示，在非洲黑人高血压患者中，CCB与ACEI联用降压效果却明显优于ACEI联合利尿剂。遗憾的是，该研究并未进一步探索两种方案对于心血管终点事件的影响[15]。ASCOT-PBLA研究发现，在伴有多个高危因素的高血压人群中，氨氯地平联合培哚普利较之阿替洛尔联合苄氢噻嗪，其血压仅降低了1.8/1.9mmhg，但在5.5年的中位数随访时间后，氨氯地平组的全因死亡率、心血管死亡率、卒中及新发糖尿病均显著低于阿替洛尔组[16]。然而，经过16年的随访后，近期的ASCOT遗产研究指出，虽然在非降脂组内，氨氯地平组的心血管死亡仍低于阿替洛尔组，但总人群中前者的全因死亡率与后者则无明显差异。值得一提的，氨氯地平与培哚普利联合，远期卒中发生率仍然更低[17]。

4.2 CCB联合ARB与利尿剂联合ARB比较

COLM研究[18]指出，在老年（65-84岁）高血压人群中，CCB与奥美沙坦联用较之利尿剂与奥美沙坦联用，两种方案的降压效果无明显差异，且两种方案对全因死亡和心血管事件预后无显著差别。但安全性分析显示CCB组的不良反应尤其是高尿酸血症发生率更低。值得注意的，COLM研究的亚组分析[19]进一步对不同年龄段进行分析发现，虽然在65-74岁的患者中，两组的心血管结局无明显差异；但在75-84岁的患者中，CCB组相对于利尿剂组可减少29%的主要终点事件及36%的复合硬终点事件，其卒中发生率也明显更低。与COLM研究不同，近年来一些研究显示出CCB联合ARB降压效果优于利尿剂联合ARB的趋势。Kario等发现，与三氯噻嗪联合厄贝沙坦相比，氨氯地平联合厄贝沙坦对夜间血压更有效[20]。Ahn等也指出，与氢氯噻嗪联合缬沙坦相比，氨氯地平联合缬沙坦使血压达标率提高13%，且对尿酸影响更小[21]。同样，与替米沙坦联合氢氯噻嗪相比，巴尼地平联合氯沙坦不仅降压效果更明显，更有利于血糖控制。Derosa等研究[22]显示，在合并2型糖尿病的高血压患者中，巴尼地平组可以明显升高M值及脂联素，减少抵抗素、瘦素、内脂素等与胰岛素抵抗相关的脂肪细胞因子，从而改善胰岛素抵抗，与之对照的氢氯噻嗪组则没有上述作用。

4.3 其他联合方案之间的比较

VALUE研究[23]表明，在高危组高血压患者中，CCB与利尿剂联用较之ARB与利尿剂联用可使收缩压降低2mmhg，心血管事件发生率减少3%。同样，CREOLE研究显示，CCB联合利尿剂降压效果也优于ACEI联合利尿剂[15]；但与AECI联合CCB相比则无明显差异。然而，NESTOR研究则发现，氨氯地平联合吲达帕胺降压幅度及血压达标优于氨氯地平联合依那普利，提示CCB联合利尿剂优于CCB联合ACEI[24]。COPE研究及其亚组分析指出，CCB分别联合ARB、β受体阻滞剂及利尿剂三种方案的血压达标率及心血管事件无明显差异，但相对于β受体阻滞剂组，ARB组新发糖尿病更少，利尿剂组卒中发生率更低[25,26]。Pareek同样发现，氨氯地平联合氯沙坦与氨氯地平联合美托洛尔降压效果相当[27]。EXPLOR研究也指出，氨氯地平联合缬沙坦与氨氯地平联合阿替洛尔相比，在降低肱动脉血压方面效果类似，但前者更利于改善中心动脉压及增强指数等动脉硬化相关指标[28]。

就上述临床研究来看，CCB联合ACEI在降压效果方面不劣于AECI联合利尿剂，且该方案有利于改善伴有高危因素的高血压患者肾病进展及心血管结局，尤其对于远期卒中的保护效果较为明确。CCB与ARB联合降压效果同样不劣于ARB联合利尿剂，相比之下，CCB联合ARB可以改善胰岛素抵抗，对尿酸影响也更小，可能更适合伴有糖尿病及高尿酸血症的高血压患者，但目前尚无充足证据表明该方案更有益于心血管预后。其中，部分研究认为CCB联合利尿剂降压效果不劣于RASS抑制剂联合利尿剂；较多研究支持CCB联合ARB与CCB联合β受体阻滞剂降压效果相当。但由于临床研究数量有限，且缺乏长期随访结果，尚不能明确何种联合方案降压作用及预后改善更优。

5 小结

心脑血管疾病是导致死亡的首要因素，血压水平与心脑血管事件呈正相关。控制血压，减少高血压患者的卒中、冠心病、肾病等并发症势在必行。目前国内外指南推荐的联合降压方案包括了以CCB为基础联合其他一线降压药物等多种方案。综上所述，CCB联合其他药物与相应单药相比，降压效果明显，耐受性良好；其中，较多研究支持以CCB为基础联合ARB、ACEI或利尿剂的降压效果不劣于甚至可能优于ARB或ACEI联合利尿剂；且CCB与ACEI联用可能更利于改善卒中、肾病及心血管事件；CCB与ARB联用可能对尿酸影响更小，更利于改善胰岛素抵抗。但就现有临床证据尚不足以明确何种降压方案更优。希望未来能有更多严谨的、高质量的研究提供更充分的证据，从而帮助我们选择更合适的降压方案，进一步提升高血压控制率，改善患者预后。