ERCP取石术后胆总管结石复发因素研究进展

2020-12-28吴炎炎燕善军

胃肠病学和肝病学杂志 2020年1期

吴炎炎，燕善军

蚌埠医学院第一附属医院消化内科，安徽蚌埠 233000

胆总管结石是一种常见病、多发病，胆总管结石在有症状胆囊结石患者中所占比例为3%～16%[1]，经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石成功率高、创伤小、恢复快、可重复操作性强，被认为是胆总管取石的首选方式[2]。复发性胆总管结石一般被认为是内镜取石术后≥6个月发生的胆总管结石[3]，结石复发是ERCP取石术后常见的远期并发症，复发率为6.4%～24%[4]，胆总管结石复发是目前临床所面临的棘手问题，如果早期明确复发危险因素，指导高危患者定期复查，密切随访，早期治疗，可以减少痛苦，理论上可以降低结石复发率，从而预防胆道败血症、胆汁性肝硬化，甚至死亡[5]。ERCP取石术后胆总管结石复发因素较为复杂，与结石特点、解剖结构异常、手术相关因素及部分药物有关。本文就ERCP取石术后影响胆总管结石复发的以下几方面因素的研究进展作一概述。

1 结石特点

1.1 结石种类

1.1.1 胆固醇结石：胆道结石按结石形成部位可分为原发性结石和继发性结石，前者在胆道内新生形成，后者在胆囊内形成并进入胆道。原发性胆总管结石与肝脏中增加的合成胆固醇的限速酶有关，在一些原发性复发性胆总管结石患者中发现羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)浓度增加，而降解胆固醇为胆汁酸的限速酶，即7α-羟化酶的浓度降低。由于个人的饮食习惯和个体酶的状况不同，血清胆固醇水平升高可能是胆总管结石复发的危险因素[6]。另外，MU等[7]研究发现，肥胖是胆固醇性结石发病的重要危险因素，超重人群胆结石发生率是正常人群体质量的3倍。因此，控制体质量和血清胆固醇对预防胆总管结石复发具有重要意义。

1.1.2 棕色色素结石：棕色色素结石是胆总管结石的主要表现形式，不仅在胆囊内可形成，在肝内和肝外胆管内也可形成。它们多与肠道细菌感染密切相关，通常与胆管炎的发生有关，从而促进结石形成。对38种棕色色素胆总管结石进行了细菌学和形态学研究，其中80.5%的结石细菌培养阳性，肠球菌是分离到的最常见的微生物，证实了细菌的存在与棕色色素结石的发生、发展密切相关[8]。

1.2 结石数目多发胆总管结石取出后更容易引起胆汁淤滞。KATO等[9]研究发现，多发结石与结石复发关系密切。考虑原因可能为：(1)多发结石性质多为胆固醇结石或混合性结石，一般体积较小，胆总管造影常常不能发现体积较微小的结石；(2)结石数目较多的患者胆固醇在胆汁中较易析出结晶并成为结石体质，有结石形成的倾向；(3)多发结石术中往往需反复取石，可造成胆道损伤、胆管炎症、管壁僵硬，为结石复发创造条件；(4)ERCP取石后，泥沙样结石比坚硬结石更容易保留在胆管内，胆道造影常不易发现微小结石，所遗留的小结石碎片可能作为结石核心作用于结石聚集，导致复发性胆总管结石。对于泥沙样结石，建议术后予气囊清扫或经内镜鼻胆管引流，行胆道冲洗。

1.3 结石直径ATIQ等[10]研究发现，胆结石越大，胆总管结石的复发率越高。可能的原因为：(1)结石直径越大，使用机械碎石的概率就越高，而碎石术为结石复发的独立危险因素；(2)结石直径越大，越容易引起胆管扩张、胆道动力学改变、胆汁淤积，诱发结石形成。

2 解剖结构异常

2.1 壶腹周围憩室壶腹周围憩室是由黏膜、黏膜下层和散布于肠壁的肌细胞组成的小囊。壶腹周围憩室定义为距壶腹2～3 cm半径内存在的憩室，根据主乳头与憩室之间的位置分为三型：Ⅰ型，乳头位于憩室深部(憩室内乳头)；Ⅱ型：乳头位于憩室内缘(近乳头憩室)，内镜下乳头口不可见；Ⅲ型：乳头位于憩室外(憩室外乳头)，乳头易于探查[11]。LI等[12]发现，壶腹周围憩室可能是胆道结石发生或复发的重要危险因素，壶腹周围憩室的发生率随着年龄的增长而增加，超过75.5%的壶腹周围憩室是在年龄>50岁患者中发现的。壶腹周围憩室导致结石复发的原因可能为：(1)食物沉积在憩室内，形成良好的细菌培养基，细菌可扩散到胆管系统，形成细菌感染。从憩室中收集到的细菌与从胆道中分离出的细菌属于同一品系。最常见的细菌类型包括大肠杆菌、粪链球菌、变形杆菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌。因此，壶腹周围憩室患者胆道细菌感染被认为是导致胆道结石形成和复发的重要机制；(2)壶腹周围憩室可能会影响乳头的正常解剖，使胆总管远端受压及胆管扩张，影响胰管和胆道的汇聚。憩室越大，离乳头越近，越可能干扰胆汁和胰液的排泄。因此，憩室的大小是结石形成的一个重要危险因素：憩室较大(>2 cm)的患者更容易形成结石；(3)乳头周围憩室患者往往表现出Oddi括约肌功能障碍。在生理条件下，Oddi括约肌在胆汁运输中起着关键的阀门作用：Oddi括约肌的轻度收缩起“蠕动泵”的作用，而强烈收缩产生阻力。因此，Oddi括约肌在控制胆汁流动方面具有重要作用。Oddi括约肌功能障碍患者胆道压力升高或胆道痉挛，导致胆汁流动受阻，可能会增加胆总管结石复发率。

2.2 胆管成角胆管成角被认为是结石复发的独立危险因素。胆管走向呈角状分布，易发生胆汁淤滞，促进结石的形成和复发，胆汁淤滞被认为是胆道结石发病的重要因素。CHONG等[13]研究发现，胆总管成角≤130 °与胆管结石复发密切相关。而KEIZMAN等[14]报道胆总管成角≤145 °是胆管结石复发的独立危险因素。对ERCP取石后胆总管结石复发产生影响的具体胆管角度，意见尚不一致，有必要进一步观察和研究。

2.3 胆总管扩张胆总管扩张与胆总管结石复发有关，但胆总管扩张至何种程度会对结石复发产生影响，意见尚未统一。相关研究[14]发现，胆管直径≥13 mm是结石复发的独立危险因素，NZENZA等[15]一项纳入1 148例患者的研究发现，胆管直径>15 mm的患者比胆管直径≤15 mm的患者更容易复发。胆总管结石取出后扩张的胆总管直径并无减小，由于慢性炎症和纤维化导致胆管壁弹性丧失，从而导致胆汁淤滞和细菌感染，它们是结石复发的潜在危险因素；然而，PASPATIS等[16]报道，胆总管直径>19 mm可预测术后远期结石复发。

3 与手术相关的因素

3.1 手术方式ERCP治疗胆总管结石的常规方法包括内镜括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy，EST)、内镜下乳头球囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)、内镜下乳头小切开联合内镜下乳头球囊扩张术(EST-EPBD)。

EPBD是治疗胆总管结石的一种替代方法。它比EST更容易操作，而且技术要求更低。EPBD保留括约肌功能，而EST永久性丧失括约肌功能，EPBD胆道并发症少，结石复发率更低[17]。但TSAI等[18]发现，EPBD并未被广泛使用，因为它与较高的胰腺炎风险和使用机械碎石率相关。Oddi括约肌作为胆管与十二指肠之间的屏障，通过维持胆道正压，防止胆道内容物回流至胆管，Oddi括约肌切开后，降低了胆总管压力，导致十二指肠反流，增加了胆管炎、胆管结石和胆管癌的发生率，因此，应尽量实施乳头括约肌小切开，建议切割方向为乳头11点至12点的位置[19]，以防止EST术后出现上述并发症。应用EST-EPBD切除胆总管结石，成功率高，与单纯EST相比，可减少胆总管结石复发。

3.2 胆囊结石及胆囊切除术2017年英国最新胆总管结石治疗指南(CBDS)[20]建议：胆总管结石确诊的患者应尽可能的取出结石，有症状的患者会获益更大。所有胆总管结石或胆囊结石的患者都应行胆囊切除术，除非有特定不允许手术的情况。但具体临床实践中，ERCP取石术后行胆囊切除术仍是一个有争议的话题。KAWAJI等[21]研究报道，ERCP治疗胆总管结石后预防性行胆囊切除术可减少复发，值得推荐，提示部分复发的胆总管结石可能从胆囊转移而来。然而，赖晓伟等[22]研究发现，行胆囊切除术并不能降低胆道结石复发率，而是结石复发的独立危险因素，原因可能为：胆囊排泄胆汁，可以冲洗胆道，并且冲洗掉新形成的细小结石，防止新的结石形成，胆囊切除术后，这些功能将永久消失。KIM等[23]报道也指出，对于亚洲人群无结石的胆囊，在ERCP取石后，不需要行预防性胆囊切除术来预防胆总管结石复发。PARK等[24]包含46 181例患者的研究得出类似结论，胆囊收缩排空胆汁，冲洗胆道，防止新的结石形成。因此，一般不推荐无胆囊结石的患者预防性行胆囊切除术。建议>70岁胆总管结石患者行胆囊切除术，减少胆总管结石复发。

3.3 碎石术超过85%的胆总管结石患者可以通过EST和EPBD取石治疗。不能通过常规治疗直接取石的胆管结石称为复杂胆管结石。这些结石可以通过碎石术取石，这是一种安全有效的治疗策略，尤其当结石>15 mm时，成功率约95%[25]。然而，碎石术后遗留的小碎块可能是导致结石复发的原因之一。LI等[5]认为，碎石术是胆总管结石复发的独立危险因素。ITOKAWA等[26]发现，EST-EPBD在不碎石的情况下可以取出较大的结石，理论上可以减少碎石术的应用，减少残余结石碎片的产生，从而降低胆总管结石复发率。

3.4 鼻胆管冲洗术江帆等[27]研究发现，ERCP取石后行鼻胆管冲洗可使结石复发率降低。可能的原因有：(1)Oddi括约肌具有调节胆道压力的作用，ERCP手术会不同程度地导致Oddi括约肌损伤，从而引起胆汁排空受阻及肠-胆反流，提高结石复发率。鼻胆管冲洗可增加胆道正向压力，促进胆汁排空，减弱胆道反流，从而降低胆总管结石复发率；(2)行鼻胆管冲洗的患者，原先存在的胆汁淤积及胆道炎症可在一定程度上得到清除，从而降低结石复发率；(3)既往研究[15]报道，胆总管扩张是结石复发的独立危险因素，胆总管持续扩张易导致胆道平滑肌纤维处于长期舒张状态，从而产生胆汁淤积，ERCP术后鼻胆管冲洗可刺激胆道平滑肌，促进其恢复正常的收缩运动，改善平滑肌弹性，利于胆汁排空；(4)对于胆总管末端狭窄及多发结石而难以取净的患者，ERCP术后鼻胆管冲洗，有助于减少残留的结石。

3.5 既往胆道手术史孔艳杰[28]研究发现，既往胆道手术史是ERCP取石术后结石复发的危险因素。考虑原因为：(1)多次ERCP操作，会加重Oddi括约肌损伤，增加逆行性胆道感染概率，诱发结石形成；(2)既往胆道手术史可损伤患者胆管壁，诱发胆管上皮细胞坏死，形成瘢痕化，从而导致胆管狭窄，影响胆道的流体力学，胆汁排泄不畅，胆汁淤积，增加结石复发率；(3)胆道缝线残留为结石聚集提供了条件，可导致复发性结石，剪除缝线后可降低结石复发率[10]；(4)既往手术史可造成局部粘连，导致胆总管倾斜，即胆管成角，胆管成角不利于胆道运动，减少胆汁流量，引起胆汁淤滞，提高结石复发率。

4 部分药物

药物作为胆总管结石复发独立危险因素的相关报道并不多见，通过大量阅读文献，发现以下药物可能对胆总管结石复发产生影响。

4.1 质子泵抑制剂虽然质子泵抑制剂是常用的减少胃酸产生的处方药，且不良反应发生率较低，但FUKUBA等[29]报道显示，质子泵抑制剂是EST术后胆总管结石复发的危险因素，其病理及相关因素尚不清楚，但怀疑质子泵抑制剂通过促进小肠细菌过度生长，改变胆汁中的细菌混合物，增加胆总管结石复发风险。

4.2 熊去氧胆酸YAMAMOTO等[30]研究发现，胆总管结石切除术后给予熊去氧胆酸治疗可能是预防胆总管结石复发的一种新策略。一方面，口服熊去氧胆酸后，通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收及降低胆固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆汁中胆固醇的饱和度，减少胆固醇结石的产生，且熊去氧胆酸可有效溶解胆固醇结石；另一方面，肝脏分泌的胆汁量及其在胆管中的流速，被认为与结石复发有关，熊去氧胆酸可以增加胆汁流量，改善胆汁的排泄，因此，熊去氧胆酸可以抑制胆总管结石的术后复发，并可有效地维持患者的生活质量。