逆灸疗法与免疫系统的研究进展

彭维,郭保君,胡幼平

·综 述·

逆灸疗法与免疫系统的研究进展

彭维,郭保君,胡幼平

(成都中医药大学,成都 610075)

逆灸是中医学“治未病”思想的一种重要疗法,目前主要应用在心血管疾病、慢性疲劳综合征、肿瘤化疗后的治疗及并发症预防上。现代研究发现逆灸可以调节多种免疫细胞及免疫物质,该文收集近10年来国内外关于逆灸调节免疫功能的临床研究及实验研究,探究逆灸对免疫细胞和免疫因子的影响,归纳逆灸对某些疾病的作用,并分析其发展状况及研究前景。

灸法;逆灸;免疫机制;治未病;综述

逆灸疗法是未病而先施灸的方法,指在疾病发生或加重之前,用灸法激发经络之气,从而达到防病治病的效果。中医学认为,人体的正气具有抗病能力和修复能力[1],当邪气入侵,体内正气受到激发,正邪交争,正盛则安,邪盛则病,此过程与现代医学中的免疫功能类似[2]。免疫系统是机体中重要的防御系统,主要由淋巴器官、淋巴组织、免疫细胞和免疫活性分子构成,并且可以通过血液循环和淋巴循环相互联系,共同维系机体内部的稳定,包括免疫防御、免疫自稳和免疫监视三大作用[3]。近年来随着逆灸疗法在心血管疾病、慢性疲劳综合征、胃肠道疾病、更年期免疫紊乱的防治上的广泛应用[4-7],越来越多的研究者开始对逆灸的作用机制进行深入研究。本文收集近10年国内外关于逆灸与免疫系统相关的临床研究及实验研究,探究逆灸参与免疫系统的作用机制及其研究现状。

1 逆灸的理论溯源

逆灸是后世医家依据《黄帝内经》中“治未病”思想而创立的未病先灸的方法,“逆灸”一词最早出现在东晋《范汪方》,虽然原书已佚,但相关条文散见于《医心方》和《外台秘要》中[8],文中记载“凡得霍乱,灸之或时虽未瘥,终无死忧,不可不逆灸”,表明逆灸最早用于防治疫毒。唐代孙思邈的《千金要方》亦有关于逆灸防治疫毒的记载:“凡人吴蜀地游官,体上常须三两处灸之,勿令疮暂瘥,则瘴疬、温疟、毒气,不能著人也。”此外,在古代文献中,逆灸疗法也用于小儿的预防保健,如隋代巢元方的《诸病源候论》记载:“河洛间土地多寒,儿喜病痉,其俗,生儿三月,喜逆灸以防之……古方既传有逆针灸之法,今人不详南北之殊,便按方用之,多害于小儿。”提出逆灸疗法因地域不同而存在差异,应因地因人制宜。

关于“逆”字,《说文解字》中意为“迎也”,明代高武在《针灸聚英》中将其解释为“无病而先针灸曰逆。逆,未至而迎之也”,故“逆”表示预先,逆灸是一种与时间相关的治疗手段,现代研究者亦将其称为“灸法预处理”。

2 逆灸对免疫系统的影响

2.1 逆灸疗法对免疫细胞的影响

免疫细胞是参与免疫应答的细胞,包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、抗原呈递细胞等。淋巴细胞中根据形态、功能的不同,又可以分为T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞和K细胞等。目前逆灸与免疫细胞相关的研究以T淋巴细胞、NK细胞更为广泛,表现为逆灸促使T细胞亚群中CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴细胞数量的改变,调节其含量稳定,以及增加NK细胞数量和提高其活性,且逆灸对NK细胞的影响较T细胞更敏感。

2.1.1 T淋巴细胞

T淋巴细胞是细胞免疫的效应细胞,简称T细胞。T细胞在抗原呈递细胞与炎性细胞因子指导下可分化为不同的亚群,主要为CD4﹢和CD8﹢两大亚群,CD4﹢是辅助T细胞的主要表面标志,主要功能是分泌细胞因子而增强免疫反应;CD8﹢是细胞毒T细胞的表面标志,具有杀伤靶细胞的作用;两大细胞亚群相互制约,维持机体的免疫平衡,其CD4﹢/CD8﹢比值可反映免疫系统内环境稳定[9-10]。目前研究中认为,逆灸可以调节T淋巴细胞亚群数量,延缓其下降,维持CD4﹢/CD8﹢比值稳定,降低免疫功能受损程度。相关报道主要以观察人体或动物在逆灸前后外周血中T淋巴细胞亚群数量的变化,由此说明逆灸疗法对免疫系统的影响。

临床研究中,足三里化脓灸可以延缓结肠癌化疗患者CD4﹢、CD8﹢T细胞水平的降低,提高患者免疫力[11]。动物实验也发现,免疫抑制兔的CD3﹢含量降低,CD8﹢含量升高,灸法可以使免疫抑制兔血清中CD3﹢含量回升,CD8﹢含量降低,使CD3﹢与CD8﹢水平恢复平衡[9],其结果与另一项关于癌前病变模型大鼠研究[12]的结果一致。相关逆灸报道称[13],当机体处于疲劳状态时,体内的CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴细胞数量会下降,而通过逆灸干预后,CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴细胞数量下降趋势变缓,疲劳症状也相应缓解。而另一项关于逆针灸与中药结合对恶性肿瘤患者的研究中[6],则发现逆灸对T细胞亚群无太大影响,该研究将90例患者分为中药＋逆针灸组、中药组和化疗组,其逆针灸采取温针灸形式,结果显示,中药＋逆针灸组患者的CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴细胞数量未见明显变化,但能明显改善化疗后神经毒性反应;由于此研究采用逆灸联合其他疗法,存在干扰因素,未能说明逆灸与T细胞之间是否有影响。

2.1.2 NK细胞

NK细胞是一类具有自然杀伤能力的细胞,可以不借助抗原抗体就能杀伤肿瘤细胞,在肿瘤防治上起着重要的作用,又称为杀伤细胞[6,14]。逆灸对NK细胞的作用主要体现在增加NK细胞数量和提高活性两方面[15]。

动物研究中,癌前病变大鼠的NK细胞含量升高,直接灸和隔姜灸均可以使NK细胞含量降低[12]。原发性痛经大鼠模型的NK细胞活性较正常组低,艾灸可使NK细胞活性升高[15]。另一项研究发现[13],运动过量会导致机体免疫细胞功能下降,包括NK细胞和T细胞亚群,而采取逆灸疗法后,NK细胞和T细胞亚群数量下降变缓,且逆灸对NK细胞的调节作用较T细胞更为敏感。

2.2 逆灸对免疫活性分子的影响

免疫活性分子是免疫系统中重要的组成部分,亦称细胞因子,是具有调节免疫应答生物活性的小分子多肽类物质,包括免疫球蛋白、补体和其他细胞因子,根据它们参与炎症反应的不同作用,又可分为抗炎性细胞因子和炎性细胞因子两类[16]。逆灸对免疫活性分子的调节作用主要通过抑制炎性细胞因子的释放和增加抗炎性细胞因子,使紊乱的免疫功能恢复平衡。目前的研究报道以动物实验为主,观察动物模型血清中细胞因子的变化,从而验证逆灸对免疫系统的调节作用。与逆灸相关的免疫活性物质包括白细胞介素(Interleukin, IL)、肿瘤坏死因子、干扰素、热休克蛋白等。

2.2.1 白细胞介素

白细胞介素是由多种细胞产生的一类细胞因子[17-18]。逆灸对白细胞介素的影响主要表现为降低血清中炎性细胞因子(如IL-1、IL-1b、IL-6)的含量和促进抗炎性细胞因子(如IL-2、IL-10)含量的回升。

IL-2是Th1型细胞分泌的抗炎性细胞因子[19],疾病状态下,IL-2水平降低[14]。李晓泓等[20]在对更年期大鼠的研究中发现,更年期大鼠血清IL-2含量较年轻大鼠降低,逆灸可使更年期大鼠血清中的IL-2含量回升。IL-1b和IL-6在免疫应激反应中被认为与疲劳症状有关[21],IL-6也被认为是疲劳诱导细胞因子,而IL-1b则可以调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)[22],参与调节神经-内分泌-免疫系统。动物实验中,慢性疲劳模型大鼠的血清IL-1b、IL-6含量较正常大鼠升高,逆灸可使慢性疲劳大鼠血清IL-1b、IL-6含量明显降低[23]。此外,刘燕等[16]研究发现,抑郁模型大鼠血清中的IL-1b、IL-6水平较正常大鼠升高,IL-10水平则降低,采用逆灸后,可使抑郁模型大鼠血清中的IL-1b、IL-6水平下降,IL-10水平上升,且逆灸对抑郁症的预防作用优于治疗作用。

2.2.2 热休克蛋白

热休克蛋白(heat shock protein, HSP)是细胞在应激后产生的一类细胞伴侣蛋白,又称应激蛋白,最早在1962年由遗传学家Ritossa发现,也是在逆灸的免疫机制研究最多的一类物质。目前已发现的HSP有10多种,主要有HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP和泛素等,在炎症、肿瘤、自身免疫疾病中研究广泛[24]。逆灸对HSP的影响主要为增强其表达,激发机体的免疫反应,从而发挥预防作用。

谭成富等[25]发现逆针灸“内关”穴可以促进心肌缺血再灌注损伤兔的HSP27、HSP70、HSP90的表达,并且在24 h时,逆灸组的HSP70表达增强优于逆针组,其结果与王超等[26]的研究结果一致,表明逆灸对心肌缺血再灌注损伤具有预防保护作用。在李晓泓等[20]和孙志芳等[27]的研究中也证实了逆灸可以增加HSP70及HSP70mRNA的表达,HSP70能对随后机体抵御伤害性应激原的刺激和组织器官的修复具有重要作用。这些研究结果均表明逆灸对免疫系统的调节不止局限于某一种细胞因子,而是作用于多种免疫活性物质,甚至能影响到基因层面。

2.2.3 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种能使肿瘤发生坏死的物质,可分为TNF-a和TNF-b两种,逆灸与肿瘤坏死因子的研究目前只有关于TNF-a的报道。TNF-a是由抗原激活的T细胞及单核巨噬细胞产生的,也是炎症反应中最早出现的炎症因子[14],艾灸可以抑制TNF-a的表达,从而改善炎症状态[28]。动物实验[20]中,自然更年期大鼠血清TNF-a含量在12月龄组降低,说明更年早期机体免疫功能状态低下,而其含量在16月龄组增加,提示机体在更年后期有害物质在体内的蓄积,刺激TNF-a的过度表达;通过逆灸关元穴后,与同月龄自然对照组相比,TNF-a含量在12月龄组升高,16月龄组则呈降低趋势,表明逆灸对TNF-a具有双重调节功能。

2.2.4 干扰素

干扰素是人和动物细胞受到病原刺激而产生的一类具有广泛生物活性的糖蛋白,具有抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节作用,也是第一个用于癌症治疗的细胞因子。根据干扰素传递信号的不同,分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素,Ⅰ型包括IFN-a、IFN-b、IFN-k、IFN-e和IFN-w,Ⅱ型包括IFN-g,Ⅲ型包括IFN-l等[29]。逆灸对干扰素的影响主要是阻止IFN-g水平的下降。高明等[30]对摔跤运动员的大负荷训练观察中发现过度运动后可造成IFN-g下降,通过逆灸调节后,IFN-g则升高。

综上,逆灸对免疫活性因子的影响主要包括①逆灸可以降低血清中IL-1、IL-1b、IL-6和增加IL-2、IL-10等细胞因子的含量,预防炎性反应,其中IL-1b和IL-6是抗疲劳的关键因子;②逆灸可增强热休克蛋白的表达,帮助机体抵御伤害性应激原的刺激和修复组织器官,以HSP70增强更明显;③逆灸能双向调节TNF-a的表达,改善炎症状态;④逆灸可阻止IFN-g水平的下降,维持免疫功能的稳定。

3 与逆灸免疫机制研究相关的疾病

逆灸在古代文献记载中是“治未病”的常用手段,现多将其用于未病先防和已病防变。在与免疫机制的研究中,逆灸主要用在防治心血管疾病、胃肠道疾病、抗疲劳、抗衰老等方面。

3.1 心脑血管疾病

心脑血管疾病是发生在50岁以上人群的常见病,具有高患病率、高致残率和高死亡率等特点。近年来的研究发现,炎症反应是心脑血管最重要的免疫机制,当心脑血管系统发生炎症时,常涉及到巨噬细胞的激活、细胞因子表达、单核细胞浸润和自身免疫反应等过程[31]。逆灸疗法与心脑血管疾病的研究较为广泛,主要包括预防心肌缺血再灌注损伤[32]和脑缺血再灌注损伤[33]。

研究者发现,当心肌经过几次反复短暂的缺血再灌注后,对再次损伤产生耐受性,即产生了缺血预适应现象,现代医学也证明,缺血再灌注引起了心脏的强烈收缩,导致心肌细胞膜损伤,引起细胞内释放至胞外的成分增加,启动了机体内源性适应机制[5]。谭成富等[25]研究发现,病理情况下,心肌损伤模型兔的心肌纤维紊乱,部分溶解,小血管扩张,逆灸组的肌纤维大多正常,局灶性水肿减少,线粒体丰富,同时伴有HSP27、HSP70的表达增强,而HSP90则无明显变化,表明逆灸对心肌细胞的保护作用与HSP27、HSP70相关,此与王超等[26]的研究结论一致。此外,逆灸的心肌保护作用还与抑制炎症相关蛋白有关,包括TNF-a、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、核因子-kB (NF-kB)、血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)[34-35]、内缝隙连接蛋白(CX43)[36]等。以上研究表明,逆灸对心肌缺血再灌注损伤的预防保护作用与调控体内的HSP27、HSP70表达相关,抑制炎症相关蛋白,从而保护心肌细胞。

大脑与心肌细胞类似,也存在一个缺血预适应现象,逆灸对脑缺血再灌注损伤的免疫抑制主要表现在调控抗凋亡蛋白,下调炎性因子和拮抗氧自由基等方面[33]。郑仕平等[37-38]通过观察通督调神针灸预处理对脑缺血再灌注大鼠的影响,认为逆灸可通过提高皮质区微小RNA(miRNAs)、水通道蛋白-4(AQP4)的表达,降低AQP4相对表达量,诱导脑缺血耐受以减轻脑水肿。华金双等[39]发现逆灸可诱导脑缺血大鼠海马CA1区HSP70及其mRNA的表达高峰提前,从而保护缺血、低氧脑组织。

3.2 更年期免疫紊乱

更年期综合征是女性在绝经前后,由于性激素变化而出现的一系列躯体及精神表现,目前与逆灸相关的免疫机制研究主要以动物实验为主。李晓泓等[40]研究发现,更年期大鼠随月龄的增长, HSP70及其mRNA表达存在先升后降的趋势,血清IL-2含量降低,TNF-a含量先降后升,这可能与更年期免疫功能紊乱有关,而逆灸促进HSP70及其基因的表达,启动机体内源性免疫机制,从而调节血清IL-2和TNF-a的含量,改善炎症反应。郑玲等[41]发现逆灸对更年期大鼠下丘脑不同核团HSP70及其基因的表达存在调节差异,旨在降低HPA轴兴奋性因素(视上核),提高HPA轴抑制性因素(弓状核)。孙志芳等[27]发现逆灸“关元”穴可使自然更年期大鼠的子宫HSP70表达增加,增强子宫的抗伤害能力。以上研究表明逆灸对更年期免疫紊乱主要通过影响HSP70及其基因的表达、下调细胞因子和调节体内应激激素,以恢复免疫功能稳定。

3.3 胃肠道疾病

炎症性肠病是一种慢性非特异性肠道炎性反应性疾病,逆灸可通过调节免疫信号通路和调节炎症相关蛋白来降低肠道炎症反应。王晓梅等[28,42]在观察逆灸对健康大鼠结肠组织的全基因组表达谱研究发现,逆灸“天枢”穴不损伤健康大鼠的结肠组织形态,但会影响结肠组织的基因表达谱,参与调节TNF-a信号通路、NOD样受体信号传导途径、抗原提呈、Toll样受体信号传导途径等,从而调节免疫功能。马喆等[43]发现隔药灸预处理可降低NF-kBP65蛋白、IL-1b的表达,从而降低肠道炎症反应。

3.4 疲劳相关疾病

慢性疲劳综合征指以慢性疲劳为主要表现,持续或反复发作6个月以上,同时伴有低热、头痛、咽喉痛、肌痛、神经精神症状等非特异性症状的一组症候群。目前认为其发病与应激引起的神经-内分泌改变有关,以及相关炎症因子参与了应激反应。逆灸对疲劳的免疫学影响主要是抑制慢性疲劳大鼠细胞因子的释放,调控下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴),调节紊乱的免疫功能,发挥抗疲劳作用。华金双等[23,39,44]发现,逆灸可以降低慢性疲劳大鼠血清IL-1b、IL-6含量,调控HPA轴,降低血清ACTH、CORT、CRH的含量。高明等[13,30]研究发现,逆灸可延缓大强度负荷引起的NK细胞和CD3﹢、CD4﹢、CD8﹢T淋巴细胞数量的下降,以及IFN-g和IL-4细胞因子mRNA的表达水平,维持Th1/Th2细胞因子的动态平衡。

4 小结

逆灸是具有中医学“治未病”思想的特色疗法,随着免疫学与分子生物学的深入发展,逆灸与免疫系统的研究已经从最初的免疫器官、免疫细胞,逐步深入到免疫分子及其基因层面。在目前的研究资料中,逆灸与免疫系统的研究主要以观察性研究为主,集中在观察T淋巴细胞亚群、NK细胞数量和相关免疫因子含量的变化,观察指标较为单一,对起效的相关免疫通路及所观察指标变化后引起的下一步反应缺乏深入研究;其次,逆灸的不同形式、介入时机、灸量是否对免疫系统产生影响也有待进一步发掘。综合逆灸目前的研究现状,笔者认为今后可在以下几个方面加强相关的免疫机制研究:①扩大逆灸的疾病谱,探寻逆灸对不同疾病的免疫影响差异。②探寻逆灸的不同介入时机对疾病的影响。在目前的研究资料中,不同研究的逆灸介入时机各不相同,有研究发现逆灸起效存在延迟效应,寻找到逆灸的最佳介入时机可能会提高逆灸的临床疗效。③探寻逆灸的不同表现形式对免疫系统的影响。逆灸本质上属于灸法,而灸法又可分为艾条灸、艾炷灸、隔物灸、温针灸等,不同灸法产生的效应机制不尽相同,故对免疫系统的影响也不同。④重视穴位特异性对逆灸疗法免疫机理研究的影响。众多研究证实穴位与非穴位存在差异,不同穴位之间也存在作用差异,故而穴位特异性也应看作逆灸起效的影响因素之一。综上所述,逆灸疗法对于疾病的防治具有独特优势,近年来的研究也初步揭示了逆灸疗法对免疫系统的调节作用,但由于研究数量较少,具体起效机制有待完善,期待更多大样本高质量的研究,为逆灸疗法的应用提供更多更可靠的证据。

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Research Advances in Reverse Moxibustion and Immunologic System

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Reverse moxibustion is an important therapy for TCM's "preventive treatment of disease". It is now used mainly for cardiovascular diseases, chronic fatigue syndrome, and post-chemotherapy treatment of tumors and prevention of complications. Modern studies have found that reverse moxibustion can regulate a variety of immunocytes and immunosubstances. This article collects recent 10 years’ clinical and experimental studies on the regulation of immune function by reverse moxibustion at home and abroad, investigates the influence of reverse moxibustion on immunocytes and immunofactors, summarizes effect of reverse moxibustion on some diseases and analyzes the state of its development and the prospect of its study.

Moxibustion; Reverse moxibustion; Immune mechanism; Preventive treatment of disease; Review

R245.8

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2020.02.0232

1005-0957(2020)02-0232-06

2019-03-25

彭维(1994—),女,2012级7年制硕士生

胡幼平(1955—),男,教授,博士生导师,Email:hypcdutcm@yeah.net