肠道菌群与糖尿病慢性并发症的关系

朱美冬, 宋福晨, 袁佳沁, 王星皓, 张 磊

(1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 血管外科, 上海, 200437;2. 上海中医药大学, 上海, 201203)

肠道微生物包括细菌、真菌、病毒、噬菌体颗粒等，而肠道菌群主要指肠道细菌，也包括真菌等。健康成人结肠中的细菌群体主要由厚壁菌门、拟杆菌及放线菌组成[1]。肠道菌群具有群体的高密度性、广泛的多样性和交互的复杂性[2], 在人类不同年龄阶段表现出不同的调控特征。例如，新生儿早期肠道菌群主要由需氧菌(如葡萄球菌、链球菌等)组成; 新生儿晚期则调控为严格厌氧菌(如真细菌和梭菌)为主的菌群; 成年时期肠道内杆菌属增加，微生物种群表现出复杂性、多样性和高密度性; 老年时期，微生物种群多样性减少，菌群数量及比例改变，如拟杆菌门与厚壁菌门的比值升高，变形菌增加而双歧杆菌减少[3]。肠道菌群可通过饮食、药物及年龄发育[3]等因素的改变而维持动态平衡，一旦平衡打破，菌群失调，则影响消化力、体质量、感染抵抗力和自身免疫力，甚至会引起多种疾病，如糖尿病[4]、肥胖[5]以及心血管疾病[6]等。

根据发病缓急的不同，糖尿病并发症可分为糖尿病急性并发症和糖尿病慢性并发症2大类。急性并发症主要包括糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒等，主要表现为机体水、电解质及酸碱平衡紊乱; 慢性并发症则表现为血管和神经的病变，主要包括糖尿病心脑血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变和糖尿病肠病等，是糖尿病患者致残、致死的主要原因。由于目前临床对真菌与糖尿病并发症关系的研究不多，本研究主要综述肠道细菌与糖尿病慢性并发症的关系。

1 肠道菌群与糖尿病心血管疾病

肠道菌群参与了人体代谢和非代谢的相关过程[7]。从代谢角度来说, BENNETT B J等[8]证实“胆碱、三甲胺氮氧化物(TMAO)和甜菜碱”是与人类心血管疾病有关的肠道菌群代谢产物，其均来自食物中的脂质磷脂酰胆碱。WANG Z N等[9]通过动物实验发现，食物胆碱或TMAO在胃肠道被消化吸收后，可改变动物胆固醇代谢，加速动脉粥样硬化的形成，从而增加心血管疾病的发生风险[10], 间接反映肠道菌群通过代谢产物来影响血管粥样硬化病变的发生发展。肠道菌群稳态变化影响机体的胆固醇、胆碱或TMAO代谢，导致巨噬细胞表面清道夫受体(CD36和SR-A1)表达增加，促使泡沫细胞形成，加快动脉粥样硬化的病变过程。从非代谢方面来说，当肠道壁渗透性增强，菌群细胞壁产生的脂多糖(LPS)和肽聚糖可通过肠壁入血，激活巨噬细胞而发生血管炎症，影响脂质的转运，引起胰岛素抵抗和高脂血症[11], 从而影响冠心病的发生和发展。

2 肠道菌群与糖尿病肾病

在中国，糖尿病肾病是慢性肾衰竭的首要病因[12]。糖尿病肾病的发生与肠道菌群结构的变化有密切联系，糖尿病肾病患者的肠道菌群较健康人员的肠道菌群有明显改变，如致病菌比例明显增加、益生菌比例降低，其中益生菌嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌能够有效延缓糖尿病大鼠糖耐量不良、高血糖、高胰岛素血症、血脂异常和氧化应激等的发生。小肠菌群结构表现为以真性厌氧菌为主的状态，肠道菌群失调促进了机体微炎症的发生。在糖尿病肾病终末期，肠道菌群比例显著失调，如优势菌群双歧杆菌属、乳酸杆菌属和粪杆菌属细菌数量明显减少，而致病菌群如肠杆菌科细菌、肠球菌属等细菌数量明显增加[13], 导致炎症因子在机体循环中大量增加，加重了糖尿病患者原本的微炎症状态。益生菌减少、致病菌增加的肠道菌群状态是导致糖尿病微炎症状态恶化的主要原因之一，推动了糖尿病肾病的发生发展。

同时，由于糖尿病肾病的发生，机体代谢产物不能自然排出而郁积体内，滞留于肠道内，影响菌群结构，导致部分机体代谢产物透过肠壁血管进入肠腔，引起肠道菌群紊乱。同时，剩余的代谢产物“病原菌和毒素”进入肠系膜淋巴结，激活全身免疫系统，促进其释放炎症因子等有毒物质，形成了以肠道菌群为中间载体的恶性循环，进一步恶化糖尿病肾病。糖尿病肾病的恶化伴随着肠道菌群结构改变，肠道中190种肠道菌群比例、数量发生显著改变，如粪球菌属和肠杆菌科等细菌显著增加，双歧杆菌和乳杆菌显著减少，大部分有益菌在肠道内都受到了肾脏代谢废物的损伤、毒害。因此，肠道菌群失调一定程度上加速了糖尿病肾病的发展，而糖尿病肾病的加重也导致肠道菌群失调的进一步恶化。由此可见，糖尿病肾病与肠道菌群相互影响、相互作用。

3 肠道菌群与糖尿病胃肠道病变

糖尿病胃肠道病变表现出不规律的腹泻、便秘等胃肠功能紊乱症状。高血糖会诱导糖尿病小鼠模型肠壁屏障功能减弱，破坏小鼠肠道上皮细胞的连接紧密性和完整性，导致病原体成为条件致病菌，在肠腔内滋生而诱发肠道感染，出现腹泻、便秘等症状，此外病原体透过肠道屏障进入血液循环又可引起全身性炎症[14]。国外研究[15]还发现，肠道菌群中部分梭菌能产生神经毒素，当菌群紊乱时，该类梭菌过度生长而引起肠道功能紊乱; 同时，释放的神经毒素进入血液对神经系统产生损伤作用，这种神经系统损伤可能与糖尿病脑病有关。糖尿病患者胃肠道内的病原体透过肠道屏障入血，关联神经系统，通过神经系统与大脑中枢进行信息互换，因此糖尿病肠病与糖尿病脑病有一定相关性及相互调节性。

4 肠道菌群与糖尿病脑病

多项研究[16-17]表明，胃肠功能、肠道菌群及神经系统三者关系密切。肠道内乳酸杆菌作用于硝酸盐和亚硝酸盐，生成一氧化氮和硫化氢，与机体辣椒素敏感神经纤维上的辣椒素受体结合而起到调节胃肠道动力的作用，影响胃肠功能。BLANDINO G等[18]认为，迷走神经是连接胃肠道与大脑的桥梁，肠道微生物通过迷走神经将肠腔的病理生理变化信息传递给中枢神经系统。糖尿病患者胃肠道与大脑关系的建立通过脑肠轴系统实现，脑肠轴系统的改变可能是糖尿病患者出现糖尿病肠病、脑病的原因之一。BYTZER P等[19]发现肠道菌群通过调节感觉传入神经的兴奋性来调节肠道动力以及肠道屏障功能，并且肠道菌群通过产生氨基丁酸、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱和儿茶酚胺等神经递质来影响脑肠轴系统。脑肠轴系统的协调改变一方面影响中枢神经的生理、病理变化，患者表现出情绪、习性的改变; 另一方面影响周围神经系统，表现出糖尿病周围神经病变。迷走神经和非迷走毒蕈碱神经还能通过调节胃肠道激素的分泌来影响胰岛素的分泌[20], 影响血糖的控制。另外，肠肽能神经元是炎症因子的靶点，肠道微生物可以通过调节免疫细胞的功能来促进炎症因子的产生，产生的炎症因子作用于肠肽能神经元，产生炎症反应，进而导致神经变性[21]。

5 讨 论

肠道菌群在人体内参与消化、吸收、合成及能量代谢等过程，其不仅能维护肠道屏障功能，还能促进上皮细胞的分化与成熟，调节肠道免疫功能[22], 同时参与人体肠上皮的生长、分化及炎症反应等[23], 在维持机体健康方面发挥着重要作用。肠道菌群在糖尿病心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变及糖尿病肠病的发生发展中发挥着“纽带”作用，表现为“糖尿病-肠道菌群-炎症因子-糖尿病并发症”间的四角关系，四者间呈现相互作用、相互影响、相互发展的关系。目前，研究这四者关系的相关文献并不丰富，或许，对四者相关性进行研究是具有战略发展性以及临床指导意义的。糖尿病足作为糖尿病的并发症之一，是指糖尿病患者由于合并神经病变及血管病变而导致下肢溃破、感染甚至深部组织破坏[24], 有关“肠道菌群-炎症因子-糖尿病足”的发生发展过程及其在治疗过程中的精确作用仍有待阐明。本研究归纳总结了肠道菌群与糖尿病慢性并发症的关系，或许临床可以从调节肠道菌群入手来预防或治疗糖尿病及其相关慢性并发症的发生和发展。