耐青霉素肺炎链球菌的流行病学特征及相关治疗概况

孟媛媛，吴涛涛，乾 莲，史天洁，郝梦格

肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae，SP）属于化脓性球菌，它在人类鼻咽部属于正常菌群［1］，但当机体免疫力下降时可引起脑膜炎、中耳炎、鼻窦炎和社区获得性肺炎等疾病［2］。自20世纪60年代首次分离出青霉素敏感性低的肺炎链球菌以来，耐青霉素类肺炎链球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）开始在世界传播［3］。PRSP不仅对青霉素耐药，也对其他β－内酰胺类药物、大环内酯类等抗生素耐药，这对临床治疗和患者的预后带来了巨大的威胁。为此，笔者就PRSP引起的相关疾病及药物治疗与防控研究进展进行综述，旨在为PRSP的感染控制及临床治疗提供参考。

1 PRSP的产生机制

Reinert等［4］认为肺炎链球菌对青霉素以及其他β－内酰胺类药物、大环内酯类等抗生素耐药的主要原因是青霉素结合蛋白（PBP）结构改变及与青霉素结合力的下降。青霉素和其他抗生素可以通过与PBP结合抑制细菌细胞壁的生物合成引起细菌细胞死亡从而发挥杀菌作用。当青霉素结合蛋白的数量、种类或者与抗生素的亲和力发生变化时，会影响细菌的形态或对抗生素的敏感性。

目前国内外研究表明，肺炎链球菌共包含6种PBPs，分别是PBP1a、PBP2a、PBP1b、PBP2b、PBP2x和PBP3，与青霉素亲和力由小到大排列顺序为PBP3

2 PRSP的流行病学

澳大利亚的Hansan等［8］在1967年首次报道了从支气管扩张伴随低丙种球蛋白血症的患者痰液中分离出的PRSP。20世纪90年代，世界各地有关PRSP流行的研究报道明显增加，引起了人们的重视。近几年来我国各个地区的肺炎链球菌对青霉素的耐药性也不断增强。

Li Xin-Xin等［9］对2015年—2017年上海地区连续采集的75株肺炎链球菌进行常规多重PCR血清学分型并采用肉汤稀释法测定药物敏感性。采用多位点序列分析法（MLST）对分子流行病学进行评价。其中青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSSP）仅占16%，多数（78.67%）呈多药耐药。徐英洁等［10］对2016年—2018年天津市第五中心医院感染性疾病病原菌的分布及耐药性进行了探究，发现在感染的病原菌中，革兰阳性菌共1109株（35.74%），以金黄色葡萄球菌（16.98%）和肺炎链球菌（9.96%）为主，其中肺炎链球菌对青霉素的耐药性较高。王帆等［11］收集2016年2月—2017年2月河北省儿童医院门诊及住院332例患儿的痰液，采用恒温扩增芯片法，提取痰液中呼吸道病原菌的核酸，结果发现332例标本中有161例中培养出病原菌，其阳性率为48.49%，其中耐青霉素肺炎链球菌占20.48%。并且还发现耐青霉素肺炎链球菌和耐甲氧西林葡萄球菌检出率明显高于其他病原菌。方雪瑶等［12］对2014年—2018年的南昌大学第二附属医院送检标本进行鉴定，结果发现肺炎链球菌对青霉素耐药性较严重，该院近5年分离的肺炎链球菌对青霉素耐药率均≥25.00%，并且老年人为主要易感人群，感染好发于春冬季。郭静等［13］分析武汉大学人民医院2013年1月—2016年12月临床微生物室分离的肺炎链球菌的药敏情况，结果发现肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类抗生素耐药率较高。以上结果都表明我国近几年来肺炎链球菌对青霉素的耐药性不断增强，合理应用抗生素进行治疗是至关重要的。

3 PRSP引起的相关疾病及药物治疗

肺炎链球菌可引起多种侵袭性疾病［14］和非侵袭性疾病，其中非侵袭性疾病主要包括鼻窦炎、中耳炎、扁桃体咽炎和非菌血症性肺炎等，侵袭性疾病主要包括脑膜炎［15］、菌血症、脓毒症、菌血症性肺炎和化脓性骨关节炎等［16］。易感人群包括老年人、儿童以及伴有其他基础疾病的青壮年患者［17］。笔者主要选取PRSP引起的脑膜炎与肺炎以及相关药物治疗进行综述。

3.1 脑膜炎SP作为使人类致病的条件致病菌之一，已经受到高度关注，SP已成为引起儿童化脓性脑膜炎和菌血症的主要致病菌［18］，尤其是PRSP的多重耐药性使得临床上的治疗更加困难。

2017年CHINET中国细菌耐药性监测报告显示［19］，统计的4595株肺炎链球菌中，有84株为脑膜炎分离株（儿童组66株），其中青霉素耐药菌株74株。吴湘涛等［20］选取2013年3月—2018年10月河南省某医院住院诊治的SP脑膜炎患儿16例作为研究对象，分离出SP菌株进行耐药分析，结果发现SP对青霉素及氯霉素的耐药率为12.5%，而头孢噻肟、青霉素及氯霉素作为长期治疗SP脑膜炎感染的一线药物，已经有SP菌株对其产生耐药，并且由PRSP感染的脑膜炎预后极差，患儿出现并发症和后遗症的概率大大提升。苏敏等［21］分析了四川省某医院2008年9月—2014年3月收治的14例小儿SP脑膜炎的临床特点及耐药情况，结果发现该院患儿脑脊液中分离出的SP对青霉素的耐药性十分严重，对青霉素耐药率已达到86%，对阿莫西林耐药率较低（7%），没有发现对万古霉素、氯霉素、左旋氧氟沙星耐药菌株。治疗后痊愈10例（71%），有后遗症2例（14%），死亡2例（14%）。廉荣镇等［22］采集2007年—2009年某医院的住院脑膜炎患儿脑脊液标本共49例，并分离培养鉴定SP。结果发现在49份样本中，有33份样本（67.3%）对青霉素耐药（MIC≥0.12μg/ml），仅4例对头孢曲松为中介株（MIC≥0.5μg/ml且<2μg/ml），无一例显示完全耐药（MIC≥2μg/ml）。结果表明，该地区引起小儿脑膜炎的SP耐药情况较严重，尤其对青霉素耐药率较高，对头孢曲松的耐药率尚可。

许多国家进行了SP耐药性监测，其中日本［23］曾经报道了最高耐药性流行菌株，其对青霉素完全耐药，对头孢曲松的耐药率也达到了45.2%。对PRSP引起的细菌性脑膜炎，最初美国儿科学会建议在细菌性脑膜炎的传统经验治疗基础上加入万古霉素，但由于脑脊液中万古霉素浓度不高，该药并不是治疗细菌性脑膜炎的最佳方法［24］。赵秀英等［25］用40只3周龄大鼠建立了肺炎链球菌脑膜炎模型，探究联合地塞米松治疗与肺炎链球菌脑膜炎室管膜下区碱性成纤维细胞生长因子表达的关系，结果显示抗生素联合地塞米松治疗可以上调碱性成纤维细胞生长因子在室管膜下区中的表达，可能有利于其促进神经生发和抵抗细菌性脑膜炎脑损伤。所以临床治疗肺炎链球菌脑膜炎时，如果出现了PRSP，可以参考抗生素联合地塞米松治疗来减少神经系统的后遗症。温晓漪等［26］探讨了临床药师在参与治疗由多重耐药菌的PRSP引起的脑膜炎中的作用，有2例患儿药敏结果显示该致病菌具有多重耐药性，首选万古霉素进行治疗，治疗效果不佳，临床药师便建议主治医师换用利奈唑胺，结果发现在换用利奈唑胺进行治疗后2周，2例患儿痊愈出院。2017年美国感染病学会（ISDA）推出了新版《2017年医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》［27］，该指南中提出对青霉素或者万古霉素耐药的患者，可以选择利奈唑胺作为替代药物。

3.2 肺炎肺炎是临床常见的呼吸系统疾病，肺炎链球菌是引起该疾病发生的最常见的病原菌之一。临床上常使用青霉素等抗生素进行治疗，但近年来由于抗生素的滥用，临床上也逐渐出现一些由PRSP引起的肺炎。

何林等［28］统计分析了在2016年3月—2018年3月首都儿科研究所附属儿童医院住院SP肺炎患儿的临床资料及耐药情况，结果发现SP对青霉素的耐药率为46.99%（117/249），且SP对四环素、头孢曲松及红霉素等多种抗生素的耐药率呈逐渐上升趋势，其中PRSP的比率上升尤为显著，提出应合理使用抗生素进行肺炎链球菌肺炎治疗，并且加强对SP的耐药性监测。王娴等［29］选取了2014年3月—2015年7月72例在深圳市某医院和深圳市某妇幼保健院儿科收治的多重耐药的肺炎链球菌肺炎患儿，对其引起肺炎的肺炎链球菌进行药敏分析，结果发现多重耐药肺炎链球菌对头孢菌素类、青霉素类、大环内酯类以及喹诺酮类抗生素均具有较高的耐药率，而对糖肽类抗生素却保持较高的敏感率，提出在临床上可以使用糖肽类抗生素例如万古霉素对多重耐药肺炎链球菌引起的肺炎进行治疗。肖培玲［30］选取了2017年1月—2017年10月期间的94例肺炎链球菌肺炎患者作为研究对象，进行痰热清与阿奇霉素联合治疗肺炎链球菌肺炎的疗效分析，根据治疗方式的不同分为对照组和实验组，发现对肺炎链球菌肺炎的患者进行阿奇霉素联合痰热清进行治疗效果较好。姚培丽等［31］选取了浙江某医院2018年6月—2019年1月收治的82例肺炎患儿，采用相同方法进行观察研究，结果疗效相同。叶发扬等［32］选取2016年3月—2017年7月在某医院收治的92例肺炎链球菌肺炎小儿患者作为观察对象，进行分析美洛西林联合阿奇霉素治疗小儿肺炎链球菌肺炎的临床疗效观察，结果发现美洛西林联合阿奇霉素治疗肺炎链球菌肺炎可改善小儿患者的病情。钱慧［33］选取了2018年2月—2019年2月在某医院就诊的80例小儿肺炎链球菌肺炎患儿为研究对象，研究了美洛西林联合阿奇霉素治疗小儿肺炎链球菌肺炎的疗效，结果显示联合治疗效果更佳。

4 PRSP的预防和控制

PRSP的预防和控制包括：（1）使用疫苗预防［34］。到目前为止，在我国肺炎球菌疫苗属于第二类疫苗，接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求，按照疫苗说明书规定受种者及时接种疫苗。（2）注意空气流通，减少室内空气污染［35］。多外出活动，增强自身的免疫力，能够有效防止PRSP的感染。由于细菌一般通过飞沫传播，故当家人患流感等疾病时，应注意自身的防护，避免直接接触。在疾病流行时期应该避免去到人员密集的公众场所。（3）在临床治疗方面应该注意抗生素的合理应用，避免多重耐药菌的出现。

PRSP感染引起的侵袭性疾病严重影响了儿童、老人以及免疫力低下人群的身体健康，目前临床上常用的抗PRSP药物如红霉素、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、克林霉素、复方新诺明、阿莫西林/克拉维酸等药物的敏感性逐年降低［36］，使得由PRSP引起的疾病的相关治疗变得更加复杂，这就要求临床上要通过对细菌的药敏检测、耐药基因型的检测来选择合适的抗菌药物、根据PRSP所产生的耐药机制不断地研究开发抗菌药物，有效地控制日益严重的PRSP感染问题。