胰岛素抵抗血管内皮细胞保护机制的研究

金晶

（吉林省人民医院，吉林 长春）

0 引言

胰岛素抵抗是机体对内源分泌或外源注射的胰岛素均呈现出反应下降的异常生理状态。存在胰岛素抵抗患者的临床表现有糖耐量受损或肥胖、血脂异常等，皮肤表现为皱褶部位、颈部天鹅绒样、乳头瘤样色素沉着等，若不及时加以处理和治疗，可能会引发内分泌系统损害，也会出现常见并发症（代谢综合征、2 型糖尿病）等[1-3]。血管内皮细胞是衬于心、血管、淋巴管内表面的单层扁平上皮，具有吞噬细菌、坏死组织的功能，也能参与机体免疫活动，属于一类非专职抗原提呈细胞。胰岛素和血管内皮细胞的相互作用可通过结合胰岛素受体（激活IRS、PI3K、Akt），刺激血管内皮细胞（产生一氧化氮），扩张血管（血流增加），强化葡萄糖摄取能力来执行。胰岛素的健康作用能够将代谢和血流动力学保持平衡稳定的发挥，但是若出现相关病理机制便会出现胰岛素抵抗和血管内皮细胞功能障碍加重的现象。为了更贴近人体内环境，了解胰岛素抵抗血管内皮细胞的保护机制，医学界已经开始着手跟进细胞模型开展系统、细致的研究，以寻求胰岛素抵抗和血管内皮细胞保护机制。

1 胰岛素抵抗和血管内皮细胞功能障碍

1.1 胰岛素和血管内皮细胞的关系

1.1.1 正常胰岛素的生物特性

胰岛素是具有两条肽链（三个二硫键含五十一各氨基酸）的小分子蛋白，位于11 号染色体上，在酶的作用下呈现活性，属于激素性质蛋白。胰岛素最重要的生物学特性就是调整血糖浓度，当血糖升高时，胰岛素会被释放到血液中，控制血糖含量，防止血糖升高[4-5]。胰岛素作用的通路主要限于通过受体（胰岛素样生长因子-1 受体、胰岛素相关受体均属于酪氨酸激酶受体）产生信号刺激，再通过α 亚基与胰岛素对接（α 亚基激活作用β 亚基），然后位于下游的底物（胰岛素底物-1 是传导通路上的特征性蛋白）被激活，将胰岛素信号传递。经过一系列信号传递后，胰岛素使免肝葡萄糖转运蛋白产生膜移位，促进骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖的含量。

1.1.2 胰岛素对内皮细胞的作用

大量实验（包括人、大鼠、小鼠等）和研究表明，正常生理浓度下，胰岛素可通过一系列程序作用扩张血管（通过信号通路促进一氧化氮的产生）；也可刺激血管内皮细胞血管舒张激动剂，强化骨骼肌血管舒张作用；还可介由抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸，从而扩张血管，起到保护血管内皮细胞的作用。

1.1.3 正常内皮细胞生理及功能

内皮细胞是透明的单层细胞，覆盖在血管所有血管（动脉、毛细血管、静脉等）表面，体重70 kg 人的血管内皮表面面积相当于一个足球场的大小[6]。内皮细胞具有半通透和屏障作用，细胞层厚且脆弱，也具有自分泌和旁分泌的功能，能够释放细胞因子，调节循环血液中物质的复杂作用，相互作用相互影响。一般情况下，内皮细胞可通过促进血管扩张、抑制细胞增殖等调节血管作用；病例条件下，内皮细胞可调节血管收缩，血栓形成参与某些血管疾病发生，由此可知，正常功能下的血管内皮细胞具有控制血压、维持血流量、保证血管通畅的作用。

1.2 胰岛素抵抗和内皮细胞障碍之间的相互关系

1.2.1 胰岛素抵抗时对内皮功能的影响

胰岛素抵抗时多表现为对葡萄糖的利用障碍，而在某类情况下，超生理水平的胰岛素、高血糖、氧化应激等会导致MAPK 的激活，使其作用内皮细胞的ET-1，并与其结合呈受体（ET-1 受体），强化血管收缩能力，促进细胞生长和分裂[7-8]。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素的受体数量严重不足，且少于IGF1-Rs，即胰岛素抵抗状态对内皮细胞不造成损害。胰岛素诱导一氧化氮释放可能会对机体的血管结构造成异常，迫使胰岛素抵抗期受损程度由轻转重的情况，导致高血压等疾病，破坏血管内皮细胞完整性和功能。

1.2.2 内皮功能障碍

①氧化应激：环境中生成辅助因子和eNOS 的底物等浓度过低，会造成eNOS 解耦合，活性氧物种（ROS）释放增多。一氧化氮同氧化应激生成ROS，结合成过氧亚硝基阴离子，再伴随氧化应激反应增加，导致内皮细胞自分泌和旁分泌减弱，引发内皮功能障碍。②炎症。正常生理条件下，一氧化氮生物利用率降低会引起胰岛素抵抗，造成动脉粥样硬化、高血压等产生，也会加重内皮功能障碍。

1.2.3 内皮功能障碍胰岛素抵抗之间的相互影响

血管内皮细胞功能和胰岛素抵抗相互影响，可促使餐后血糖呈现短暂性升高、持续性升高、进行性升高三种状态，引发血管炎症和损伤，也引发炎性细胞和氧化应激增多和加重，导致代谢能力和血流动力学恶化程度加重，造成细胞逐渐凋亡的现象。

2 吡格列酮类药物特点及和胰岛素抵抗血管内皮细胞的关系

2.1 TZDS 类药物机理及历史

TZDS 类药物属于胰岛素增敏剂，能增强过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPAR-γ）的敏感性。TZDS 类药物也被证明属于新型临床药物，具有调节血糖、改善胰岛素抵抗的作用。目前TZDS 常见的临床治疗主要针对2 型糖尿病或心血管系统疾病，有效降低血压、血糖和胰岛素抵抗。动物实验显示，TZDS 还可通过作用PPAR-γ 改善血管内皮功能；也可减少炎性细胞因子水平，进一步防止形成动脉粥样硬化。

2.2 过氧化物酶体增殖活化受体γ 的结构和生理特性

过氧化物酶表面有一层膜包裹，是一类真核细胞器，散布在细胞内，需要一套复杂程序才能激活[9-10]。PPAR（NRS配体的激活物-一个配体结合域，与同源特异性的配体的相互作用；一个位于启动子区的特征性的视黄酸X 异二聚体的结构，与DNA 结合的结构域介导结合特定PPAR 反应元使转录活跃）能与特定NRS 配体结合，通过改变自身结构，起到调节基因转录的作用，也能通过调节汤、脂代谢之间的平衡发挥作用。大量研究数据表明，PPARγ 在脂质代谢和脂肪分化过程中起着核心性作用，在脂肪组织中有着丰富表达能力，能调节其生理和病理状态。PPARγ 是葡萄糖体内平衡和脂肪细胞分化的关键调节因子，可抑制T 细胞表达IFN-γ，也可抑制肝细胞表达纤维蛋白原。

3 结束语

胰岛素抵抗和血管内皮细胞功能障碍采用适宜的药物治疗（吡格列酮类药物），能有效控制血糖含量，并依据胰岛素抵抗的具体症状协调降低血糖含量的效果，起到保护胰岛素功能和血管内皮细胞功能的作用，积极改善由胰岛素抵抗引起的内皮功能损害，在减轻胰岛素抵抗的同时保护血管内皮细胞功能。