阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征患者1例并文献复习

朱海燕，李迎伟，张家奎，陈思梦，秦慧

(安徽医科医科大学第二附属医院 血液科，生物医疗研究中心，安徽医科大学血液病研究中心，安徽 合肥)

0 引言

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干祖细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性髓系白血病转化为特征的异质性疾病。支持治疗包括成分输血、刺激造血和去铁治疗，免疫调节治疗包括沙利度胺和来那度胺，以及去甲基化治疗。阿扎胞苷作为一种去甲基化药物，于2004年5月被美国食品与药品管理局（FDA）批准，应用MDS治疗。2018年2月在中国批准使用并上市，适用于：（1）国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨髓增生异常综合征(MDS)。（2）慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。（3）按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血（骨髓原始细胞20-30%伴多系发育异常）。国内关于阿扎胞苷在MDS中的应用报道较少，本文报道我院应用阿扎胞苷治疗1例中危MDS患者，复习文献并探讨阿扎胞苷治疗MDS的疗效。

1 病例资料

患者，女性，44岁，因“头晕、乏力10余年，加重10天”于2019年6月24日就诊我科。患者10余年前无明显诱因下出现头晕、乏力，伴活动后心慌、胸闷，可耐受，未予重视；后症状缓慢加重，2015年12月当地医院查血常规：白细胞计数（WBC）3.7×109/L，中性粒细胞计数（N） 2.1×109/L，血红蛋白（HB） 54g/L，血小板计数（PLT ）15×109/L。2015年1月20日入住我科，入院查体：生命体征平稳，神清，精神差，重度贫血貌，皮肤粘膜未见出血点，巩膜无黄染，咽不红，扁桃体不大，胸骨压痛阴性，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音，心率98次/分，律齐，主动脉瓣听诊区可闻及3/6收缩期杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿，NS（-）。复查血常规： WBC 4.1×109/L，N 3.28×109/L，HB 51g/L，PLT 14×109/L，网织红细胞比例（Ret）3.794；心脏彩超：心脏瓣膜病、主动脉瓣增厚伴狭窄（重度）及关闭不全（轻度）、二尖瓣及三尖瓣关闭不全（轻度）、左室壁厚，左室舒张功能减退。进一步完善骨髓检查，骨髓细胞学：原始细胞1%，粒系及红系均可见病态造血，血小板少，MDS需排除；骨髓染色体正常；骨髓病理：粒红两系可见少量巨幼样改变。同时完善并排除了其他感染、肿瘤、自身免疫性疾病、内分泌系统疾病等可能导致血细胞减少及发育异常的疾病。诊断为骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD，IPSS-R 中危组，WPSS 中危组）、风湿性心脏病（重度主动脉瓣狭窄）。治疗上予地西他滨25mg qw×3次治疗2个疗程，因治疗后骨髓抑制明显，后调整为10mg qw×3次、10mg qw×2次各治疗一个疗程。2017年5月30日复查血常规提示贫血较前恢复，但血小板仍极低（WBC 6.08×109/L，N 3.38×109/L，HB 91g/L，PLT 24×109/L，Ret 3.79%）。同时复查骨髓，骨髓细胞学：粒系偶见核浆发育不平衡细胞，红系偶见巨幼样变/畸形核幼红细胞，全片仅见巨核细胞2个，结合病史考虑MDS治疗后骨髓象；骨髓病理提示MDS；骨髓染色体正常。院外患者口服十一酸睾酮、环孢素、升血小板胶囊、维甲酸等药物，同时定期复查血象提示血红蛋白继续升高，但血小板仍无回升，最高仅30×109/L。

2019年3月11日患者再次入院，查血常规：WBC 6.38×109/L，N 4.79×109/L，HB 111g/L，PLT 21×109/L，Ret 3.83%。再次复查骨髓，骨髓细胞学提示骨髓有核细胞增生活跃，粒红二系可见病态造血，浏览全片可见巨核细胞27个，颗粒巨为主；骨髓病理提示MDS治疗后改变；骨髓染色体正常。住院期间尝试促血小板生成素、小剂量激素刺激造血，但血小板无变化。院外继续口服十一酸睾酮、环孢素、升血小板胶囊、维甲酸等药物。

此次患者头晕、乏力再次加重，入院后查血常规提示三系较前均明显下降（WBC 2.51×109/L，N 0.88×109/L，HB 52g/L，PLT 6×109/L，Ret 1.34%），外周血MRD阴性，建议患者复查骨髓患者拒绝。2019年6月29日予阿扎胞苷100mg×7d治疗一程，2019年07月19日复查骨髓，骨髓细胞学：MDS治疗后骨髓象，骨髓增生活跃，粒红比0.02：1，浏览全片可见巨核细胞107个，其中幼巨7个，颗粒巨83个，产板巨4个，裸巨6个，血小板少。骨髓病理：MDS治疗后，骨髓增生极度低下，造血组织容量10VOL%。2019年07月29日查血常规提示三系均较前明显恢复（WBC 4.40×109/L，N 1.30×109/L，HB 77g/L，PLT 50×109/L，Ret 4.09%）。此后院外多次复查血常规提示血小板维持在50×109/L左右。2019年08月12日再次阿扎胞苷100mg×7d治疗一程。目前患者仍随访中。

2 讨论

MDS是一组起源于髓系干细胞的克隆性疾病，主要特征是骨髓无效造血及高风险向急性髓性白血病转变。调查显示国内MDS的发病率约为4.8/10万[1]，好发于50岁以上的老年人，向白血病转化率可达35 %～40%[2]。该病支持治疗效果欠佳，化疗虽然可以产生长期反应，但治疗相关死亡率高。造血干细胞移植是目前唯一能根治MDS的方法，受到年龄、配型等因素的制约，仅少部分患者适合移植。现阶段MDS新的治疗方法中包括免疫调节复和物沙利度胺类似物CC5013，免疫抑制治疗如抗胸腺球蛋白或环孢素A等。还有许多针对不同基因和生物靶点的新药如法尼基转移酶抑制剂陆续进入了临床试验。MDS的发病机制尚不明确，随着对其研究的不断深入，越来越多的学者认为表观遗传学发挥着重要的作用。有研究认为，p53、p15等抑癌基因的过度甲基化，会致使此类抑癌基因沉默，影响其自身作用的发挥，成为发病的一个关键因素[3]。

阿扎胞苷是DNA 去甲基化嘧啶类似物，可影响细胞分化、基因表达和DNA合成与代谢，从而产生细胞毒作用，导致细胞快速的分裂死亡。2009年3月欧洲医药机构批准阿扎胞苷用于不适宜移植的MDS患者（包括IPSS评分为中危2或高危MDS以及WHO分型中的慢性粒单核细胞白血病以及急性髓性白血病原始细胞数为20%～30%的患者）。癌症和白血病工作组对单纯支持治疗与阿扎胞苷治疗高危MDS患者的疗效进行了比较，结果显示阿扎胞苷组总反应率为60%（7%CR，16%PR，37%HI），ORR、CR率及PR率均显著高于支持治疗组[4]。一项纳入了358例MDS（IPSS高危）患者的Ⅲ期国际多中心随机对照临床研究显示，阿扎胞苷组反应率（CR+PR）为29%，2年总生存率为50.8%，中位总生存为24.5个月[5]。Emilia Scalzulli等评估了2003年9月至2017年1月期间在单一机构接受阿扎胞苷治疗的110例MDS(IPSS中级2及高危)患者。平均治疗时间为9.5个周期。整个队列的总生存率(OS)在1年为66.1%，2年为38.3%。在性别(P=0.622)和年龄(＜ 65岁、65 - 75岁和＞ 75岁，P=0.075)方面，未观察到OS方面的差异。根据IPSS-R，高危组的2年OS较中危组低(17%)(64%，P＜0.001)。1年(66.8%)和2年(43.4%)输血独立被认为是一个良好的预后因素(P＜0.001)。经过4个周期后，骨髓原始细胞持续＞10%的患者预后较差，2年OS为9.4% (P=0.002)。前四个周期的感染对2年OS有影响(31.6% vs 58.3%， P=0.032)。接受至少24个周期药物治疗的患者5年OS为38.2%。

本例患者诊断为MDS,一直处于三系细胞减少状态，以红系及巨核系为主，多次予地西他滨治疗，同时给予环孢素调节免疫及雄激素刺激造血等治疗，血红蛋白有所恢复但血小板一直极低。2019年6月29日开始应用阿扎胞苷治疗，截至目前共治疗2个疗程。第一个疗程结束后3周复查骨髓细胞学提示巨核细胞增生较前明显恢复，骨髓病理提示增生极度低下考虑与化疗后骨髓抑制相关。1月后血小板恢复至50×109/L左右。不良反应方面，本例患者用药期间除了导致粒细胞缺乏或减少外（Ⅳ级血液学毒性），无其他不良反应。

总之，对于地西他滨或免疫抑制剂等传统手段治疗无效的MDS患者，阿扎胞苷可能是一种新的且有效的治疗手段。阿扎胞苷治疗后短期内可能会使患者血细胞进一步降低，应加强对症支持治疗，尽可能使患者平稳度过骨髓抑制期。