从中医“毒”邪理论浅析细菌生物膜

关欣，罗燕，高悦，李康，罗莎莎，尹艳君，王茂婧，向美玲，卢雪梅，刘佩

（成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

近年来牙周炎、心内膜炎、骨髓炎、鼻-鼻窦炎和尿路感染[1]等感染性疾病发病率呈上升趋势[2]，具有难治性、迁延性、易复发、加重病情等临床特点[3]，是大多数慢性和反复感染的罪魁祸首之一[4]。而这些情况的发生与细菌生物膜形成有着非常密切的联系。《说文解字》云“毒，厚也”《素问·生气通天论》“毒者，邪气蕴结不解之谓”说明了“毒”邪的特征具有顽固性和严重性，与细菌生物膜形成导致的病情难愈、原有病情加重、迁延反复十分相似。而在感染性疾病当中不光临床症状与“毒”邪致病相似，在辨证论治的时候“毒”邪又可以看作是病因、病机，因此本文将从疾病的病因与病机及临床症状等方面论述“毒”与细菌生物膜的同一性。

1 “毒”邪概念与演变

中医“毒”邪理论源远流长，自《黄帝内经》便有阴阳毒脉辨治之说，经过不断地发展，毒邪的概念也在不断的拓展[5]。“毒”邪概念是一个具有丰富内涵和外延的综合性概念[6]。早在《黄帝内经》当中便对“毒”的进行了阐述，并引申至疾病的病因、病机、治法方面。如《素问·生气通天论》云：“虽有大风苛毒，弗之能害。”《素问·五常政大论篇》中云：“寒热燥湿，不同其化也。故少阳在泉，寒毒不生……阳明在泉，湿毒不生……太阳在泉，热毒不生……厥阴在泉，清毒不生……少阴在泉，寒毒不生……太阴在泉，燥毒不生”。而《素问·刺法论》有“五疫之至，皆相染易，正气存内，邪不可干，避其毒气。”由此可见中医经典早已对毒邪进行了一定的论述，并且对毒邪做了一定解释，认为毒邪具有较强的致病性。此外王冰在《素问·五常政大论》中提到：“夫毒者，皆五行暴烈之气所为也。”为后世人们如何解读“毒”字提出了一定的参考。而在巢元方《诸病源候论》当中更加扩展了中医对毒的认识，仅从病因角度就提出了40余种“毒”邪，而全书中涉及毒类病证的条文总计251条[7]，极大丰富了中医对“毒”邪的认识。明清时期，温病学的发展同时也促进了“毒”邪理论的发展。从六淫邪盛化火成毒的病因概要，再到深入探讨毒与热的关系，温病学将“毒”邪致病特点概括为：①发病急剧；②病情较重；③热邪较盛；④传染流行；⑤特殊的证候及发病史。而现代研究主要体现在内毒的认识上，主要包括毒的依附性、从化性、广泛性、选择性、易交结为患、易滞损脏腑阴阳之气。虽然中医对于毒的认识仍在不断深入，但随着疾病认识的深入仍需要同道们的不断探究。

2 病因探索：细菌生物膜的形成

现代医学认为细菌生物膜的形成主要包括：细菌粘附及定植、生物膜形成及成熟、生物膜崩解以及从细菌中游离出来[8]。首先，处于自由运动、浮游状态的细菌需要附着在生物体或者是其他物体的表面[9]，其可以是心内膜炎和烧伤情况下的组织，也可以是尿管、血管导管或骨科固定设备的修复材料[10]。一旦它们附着在表面上，它们就开始繁殖单个细菌以形成微型菌落，然后发生发育和成熟。细菌产生细胞外聚合基质，主要包含蛋白质、DNA和多糖等[11]。他们有规律的进行分布将细菌进行包裹，产生一个相对“安全”的环境。随着细菌及生物膜的不断扩展和成熟，一旦营养物质减少，废物积累[12]，细菌和生物膜就会开始分散而释放，不断进行自我扩张。此外当正常体内血小板和纤维蛋白迁移并附着到感染部位时，宿主对生物膜感染的反应还会增加生物膜的质量[13]。总体来看，在细菌感染的过程当中，细菌生物膜需逐步的形成和成熟后，才能发挥对细菌的保护作用。其二者的关系十分紧密，细菌感染为生物膜形成的前提，生物膜的形成为细菌更有利的生存提供保护。

中医认为六淫除作为过度的气候因素外，还包括了生物（细菌等微生物）、物理、化学等致病因素[14]，其与现代医学认为的细菌感染机体有着十分相似的地方。而《诸病源候论》云“邪气蕴结不解”“不生”“暴烈之气”则提示毒邪并不是单独存在的，需要有其他致病因素存在的前提才可以形成毒邪，而在生物膜形成的过程当中可以理解为，由外感六淫邪气侵袭机体后，机体正气不足，无力祛邪外出，导致邪气在体内蕴积，邪蕴日久化毒，演化形成“毒邪”这种新的病理产物。由此可见中医认为“毒邪”的生成与生物膜的形成有着相似之处，均有一定的规律可循。

3 细菌生物膜致病机制

现代医学认为，临床上每次导尿操作都不可不免的会造成一定的尿道损伤[15]，细菌便连同尿管的插入一同进入泌尿系，而当机体遭受外界细菌的感染后，细菌在体内不断繁殖，并不断自身分泌胞外基质，主要成分包括蛋白质、磷脂、肽聚糖、多糖、DNA和RNA等，形成吸附于物体表面的一种特殊的三维立体结构[16]，对细菌形成一定的保护作用。因此细菌生物膜作为细菌感染机体后的病理产物，不但对细菌形成了保护，使得细菌可以更加的“猖狂”，对于机体的免疫防御系统，无论是先天免疫，还是后天获得性免疫，生物膜的抵抗作用使病原菌能成功避免免疫清除，导致持续性或反复性感染[17]。

中医认为，感染性疾病首先是外邪侵袭，其与西医所认识的细菌感染机体有着颇具相似之处。不同的外邪造成不同的疾病与临床表现，而不同的细菌同样可以造成不同的临床表现。如《黄帝内经·至真要大论》病机十九条中便描述了不同邪气所导致的不同疾病发生的特点。同时外邪可导致脏腑功能紊乱、气血运行失常，邪气在体内蕴结，不断积聚化生成“毒”[18]，而毒邪造成的后果又与细菌生物膜形成对机体造成更严重的伤害有相似之处。另外细菌生物膜同样可以作为重要的病理产物[19]，成为新的致病因素使机体致病。此外当外邪与病理产物的“毒”同时存在时，还可以使原有疾病的加重、感染迁延难愈，而这一特点又与中医认为的“毒邪者，邪之甚也”有着一定的相似之处[20]。由此可见，西医与中医的病机，在感染、辨证要点、病理产物以及毒邪的致病特点等方面均有相似之处。

4 生物膜致病特点

在感染性疾病当中，细菌生物膜的生成使得细菌耐药性与游离菌相比可提高达10—1000倍[21]，相关实验指出，细菌生物膜的形成与细胞毒性、临床病死率存在更强的相关性[22]。而细菌生物膜可以在各类感染当中出现，对机体造成直接的伤害，包括发生于囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等呼吸道疾病患者身上的慢性气道感染，慢性伤口感染，慢性中耳炎，慢性鼻窦炎，胆道感染和细菌性前列腺炎等[17]。特别是在植入性医疗器械的器械相关医院感染更为常见，并引起各类间接的伤害，不但引起植入性医疗器械故障，并且减少了器械的使用寿命，同时对使用者造成了伤害。而这些特征在各类细菌生物膜相关感染会出现不同的感染表现，而在临床表现方面，无论间接或是直接伤害当中常会表现出共同的特征，既慢性感染[23]，使得病情迁延难愈。

中医认为“毒”邪为阴阳转化或脏腑失调、蕴结不解之产物，故凡毒者，各有其独特的临床表现。对于毒邪的致病特点，不同医家有着不同的认识，但是“毒”邪的致病基本特点基本一致。主要包括：①传染、蔓延、急骤；②稽留、隐藏、变异；③逆行、入络、攻心入血；④相兼、互化、特异；⑤脓痈、秽浊、症结[24]。因此我们可以看出生物膜的形成直接或间接对机体造成的影响，与“毒”邪的致病具有一定的相似性。而中医古籍当中同样也对毒的临床特征做了一定的描述，如《广雅·释诂》“毒，犹恶也”《素问·五常政大论篇第七十》“毒者，邪气蕴结不解之谓”，可以看出中医认为毒邪的表现同样具有病情险恶、毒邪广泛、毒邪缠绵等特点，而这便与细菌生物膜所致的疾病特征与临床表现极其相似。

5 殊途同归：细菌生物膜的治疗

细菌生物膜在感染性相关疾病当中受到了越来越多的重视，而针对细菌生物膜的药物仍在进一步的研究，虽然目前已经找到多种对抗生物膜的策略，但在临床当中并没有完全适配。如Baker[25]发现的Pel和Psl水解酶直接针对铜绿假单胞菌生物膜的多糖，可以快速破坏菌膜；Chen[26]发现分散素B与银结合肽融合，用于预成型的表皮葡萄球菌生物膜上，可清除69%的生物膜。Vermote[27]等发现金缕梅单宁类似物与抗生素联用时，菌膜清除的能力可提高20倍。然而至今为止仍没有能够完全适配于临床抗细菌生物膜的药物被广泛运用，相关指南至今也尚未提出确切指导性意见。而各类致病菌却仍在细菌生物膜的保护下肆意妄为，仍在不断侵扰着每一个受细菌生物膜影响的患者。

传统中医对于“毒”邪的认识已经有上千年的历史，从《伤寒论》到《温病条辨》各类感染性疾病被记录，毒邪理论也在不断发展成熟，且对于感染性疾病的治疗中医始终有着自己的优势。中医对于感染性疾病的诊治以患者临床反应为核心，不同于西医对感染性疾病的诊治以病原微生物及其引起的人体病理变化为核心。根据中医整体观念这一古朴的哲学概念，纠正人体阴阳失衡，使人体重新达到阴平阳秘的状态。此外中医重视个体差异，在治疗过程中明确提出体质差异与病机差异，并进行了辨证论治。如治疗感冒, 分阳虚感冒、阴虚感冒、气虚感冒, 都是从患者的体质出发制定对应的个体化的治疗方案，因此更有针对性，也会有更好的疗效。因此如何面对由细菌生物膜导致的细菌耐药、感染迁延、病情加重等问题，充分发挥中医药的优势作用，改善患者临床症状，缓解由此给患者带来的痛苦，值得我们进一步的探索。