常见风湿免疫病肾损害的临床特征

邵志伟，曾春艳

（1.呼伦贝尔市人民医院 风湿免疫科，内蒙古 呼伦贝尔；2.呼伦贝尔市人民医院 肾内科，内蒙古 呼伦贝尔）

0 引言

风湿免疫病是一组主要累及骨与关节及其周围软组织的慢性疾病[1]。临床表现多种多样，常见的风湿免疫病有类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、高尿酸血症及痛风（GOUT），肾脏受累是这些常见风湿免疫病骨与关节外的主要表现，也是主要受累器官。肾损害临床可表现为急慢性肾炎综合征、新月体肾炎、肾病综合征、肾间质-小管损伤、急性肾损害，最终可导致慢性肾脏病。本文简要对常见风湿免疫病肾损害的临床特征进行分析。

1 类风湿关节炎肾损害

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。类风湿关节炎患者中可出现上述多种肾脏损害，包括与RA自身免疫异常导致的肾脏损伤，RA治疗过程中药物造成的肾损害，RA继发肾脏淀粉样变性。近年来随着类风湿关节炎整体诊治水平的不断提高，除关节损害外肾脏损害日益受到重视。在类风湿关节炎患者中广泛进行尿液化验、肾功能血清学检查，发现肾脏受累患者在类风湿关节炎中比例很大[2]。目前类风湿关节炎肾损害患者肾活检比例有所提高。国外Niederstadt C等[3]尿检分析44例患者，有13例阳性，尸检发现肾脏100%存在受累。孙建、刘东伟等[4]在中老年人群类风湿关节炎与慢性肾脏病流行病学调查显示，类风湿关节炎组患者蛋白尿、eGFR下降发生率较非类风湿关节炎组升高。随诊类风湿关节炎治疗药物的进步，青霉胺、金制剂目前临床上应用较少，由药物导致的肾脏损害临床上减少，目前药物性肾损害多见于院外不规律治疗，如应用偏方，药酒，中草药。门诊及住院患者应用NSAIDs药物容易引起肾脏损害。孙建等[5]报道24例RA肾损害患者在停用相关治疗RA药物后24 h尿蛋白不同程度下降，提示停用肾损害药物后肾损害可有不同程度恢复。类风湿关节炎继发肾脏淀粉样变性国内外报道相对较少。类风湿关节炎自身的免疫异常可出现明显肾脏损害。国内曾彩虹等[6]报道最大一组类风湿关节炎合并肾损害行肾活检病例共42人，病理改变以系膜增生性病变伴IgA沉积（28.6%）和不伴IgA沉积（26.2%）最常见，其次为膜性病变（23.8%），节段坏死性肾炎（16.7%），膜增生性肾炎（4.7%）。此外俞东容等[7]对20例类风湿关节炎肾脏损害进行了临床-病理分析，结果表明RA合并肾损伤的常见病理类型为系膜增生性肾炎、膜性肾病。此两项报道基本一致，提示我国类风湿关节炎肾损害高发的病理类型为系膜增生性肾炎及膜性肾病。此两种病理类型均与免疫功能紊乱有关。有国外研究发现活动性高的类风湿关节炎患者同时出现肾脏受损的风险也相对升高[8]，也进一步证明类风湿关节炎所致的自身免疫性炎症导致肾脏损伤的发生。我国幅员辽阔，人口众多，RA患病率及致关节畸形残疾率均较高，类风湿关节炎肾损害也相应增多，期望有更多类风湿关节炎肾损害的相关研究报道。

2 强直性脊柱炎肾损害

强直性脊柱炎（AS）是脊柱关节炎的常见类型，以中轴关节受累为主，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱强直和畸形[9]。强直性脊柱炎累及肾脏并出现肾脏损害相关表现的实际上临床并不少见，但目前国内外相关研究相对较少，远远不像狼疮性肾炎那样受到关注，亟需引起人们重视。强直性脊柱炎继发肾损害可出现肾小球肾炎（尤其是IgA肾病）、肾淀粉样变性、药物性肾损害（非甾体抗炎药多见）等[10]。随着生物制剂的广泛应用，其引发的肾脏损害也日益引起人们的关注，其临床应用中有个例报道出现肾脏损伤[11]。国外报道强直性脊柱炎继发肾损害的以继发淀粉样变多见[12]，国内强直性脊柱炎继发肾损害的报道以IgA肾病多见[13]。强直性脊柱炎继发肾损害的临床表现多种多样，可以表现为镜下血尿或肉眼血尿、少量蛋白尿甚至肾病综合征水平蛋白尿、肾脏功能正常至慢性肾功能衰竭[14]。其中肾淀粉样变性及膜性肾病主要的临床表现是肾病综合征。强直性脊柱炎的肾脏损害一旦合并肾淀粉样变，肾脏功能可在短时间内急速恶化，导致不可逆肾脏功能丧失。强直性脊柱炎继发肾淀粉样变性发病机制主要为体内免疫紊乱产生过多的不可溶的特殊淀粉样蛋白沉积于肾脏引起的。有国外报道在强直性脊柱炎肾损害中肾脏淀粉样变发病率最高，肾脏淀粉样变以大量蛋白尿为主要临床表现，常可进展至肾病综合征，肾衰竭风险较高[15]。但肾脏淀粉样变性在我国并不常见，国内一组21例强直性脊柱炎继发肾损害肾活检示无一例肾脏淀粉样变表现，其中以继发系膜增生性肾小球肾炎及IgA肾病多见[16]。这与国内其他相关报道相一致。国内相关报道强直性脊柱炎继发IgA肾病仍以血尿为主要临床表现，可伴或不伴有蛋白尿，可出现多种不同的病理表现，包括内皮及系膜细胞增生、袢坏死及新月体形成、肾脏小血管炎或纤维素样坏死等[17-19]。有研究表明，强直性脊柱炎患者的关节外黏膜部位可分泌IgA，尤其在部分活动性强直性脊柱炎患者中血清IgA水平可明显升高，这可能是使IgA肾病发生的原因之一，当出现IgA肾病时，炎症因子（例如：IL-6、IL-1、MIP和TNF-α）产生增多，自身免疫紊乱，肾脏损害进一步加重[20]。强直性脊柱炎继发膜性肾病临床报道相对较少，目前发病机制尚不明确，有待于进一步研究。强直性脊柱炎继发膜性肾病与原发性膜性肾病临床表现相似，也是以蛋白尿为主，也可出现肾病综合征或肾功能衰竭。强直性脊柱炎广泛应用非甾体抗炎药镇痛治疗，药物相关性肾损害在临床上相对常见。长期使用NSIAD可导致慢性间质性肾炎、肾乳头坏死以及急性肾损伤等。非甾体抗炎药肾损害的机制主要为通过抑制前列腺素生成收缩肾脏动脉减少肾脏灌注，进而影响肾功能，从而造成肾小管间质病变及急性肾损伤[21-22]。需要注意的是强直性脊柱炎本身即可导致间质性肾炎的发生。生物制剂导致的自身免疫性肾病临床上极少见，但仍需引起临床警惕，一旦出现需及时停药并给予针对性治疗[23]。生物制剂的出现给AS的治疗带来了颠覆性的改变，临床上应用患者逐渐增多，亟需引起重视。

3 狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导器官、组织损害的自身免疫病，临床上常存在多器官受累表现。狼疮性肾炎是我国发病率最高的继发性肾脏疾病。狼疮性肾炎既可与系统性红斑狼疮的其他表现同时或随后出现，也可为系统性红斑狼疮的首发表现[24]。我国患者以肾脏为首发表现的尤其突出。在诊断狼疮性肾炎之前，临床上须首先做出系统性红斑狼疮诊断。在我国临床上目前实际应用最广泛的是ACR于1997年制定的分类标准[25]。符合4项及以上者可诊断系统性红斑狼疮。但该标准不利于早期系统性红斑狼疮的诊断，因此ACR和欧洲抗风湿联盟2017年提出了最新版的分类标准，2019年正式开始推广[26]。该标准中抗核抗体阳性是纳入先决条件，肾脏受累的纳入条件是24 h尿蛋白定量＞0.5 g或肾脏病理示Ⅱ～Ⅴ型狼疮性肾炎。需要注意的是该标准是分类标准，不是诊断标准，临床上需灵活掌握。实际上狼疮性肾炎有多种不同临床表现，最常见的肾脏损伤标志是血尿、蛋白尿，可表现为无症状性蛋白尿和（或）血尿，或表现为高血压、肾病综合征、急性肾炎综合征等，部分病人一开始即有血肌酐升高。肾脏病理至关重要，对于临床已经诊断为狼疮性肾炎的患者，如有条件应尽量进行肾活检病理检查。如果暂时因为心功能不全，血小板重度减少等原因无法行肾活检病理检查，待肾脏替代治疗纠正心功能不全或应用激素及免疫抑制剂纠正血小板减少等治疗后一旦病情缓解也要不失时机的积极行肾活检病理检查。明确肾脏病理分型、有助于更好地判定病变活动深度、制定合理的治疗方案和评估预后。目前临床上仍沿用2003年国际肾脏病学会（International Society of Nephrology, ISN）及肾脏病理学会（Renal Pathology Society, RPS）发布的狼疮性肾炎病理分型体系。该分类系统将狼疮性肾炎分为6种不同的类型：Ⅰ型（轻微系膜型LN）、Ⅱ型（系膜增生型 LN）、Ⅲ型（局灶增生型 LN）、Ⅳ型（弥漫增生型LN）、Ⅴ型（膜型LN）、Ⅵ型（进展硬化型LN）。2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO）发表了狼疮性肾炎的治疗指南[27]，针对狼疮性肾炎上述不同的病理类型有不同的治疗建议及方案。ISN和RPS 2003年颁布的狼疮性肾炎的病理分型已经得到了国内外广泛认可，已经成为临床实践中治疗策略选择的重要依据，但沿用多年，发现该病理分型系统仍存在许多不足。主要表现在该分型主要基于肾脏病理中肾小球的病变制定，而对于如新月体性肾炎、足细胞病变、肾血管病变以及小管-间质病变等特殊病理表现重视不足，且不同的病理工作者对具体术语理解存在较大差异。为此，2018年国际肾脏病理工作小组发表了初步的修改共识，第一阶段主要对肾脏病理的各种病变予以明确和修正。我们非常期待狼疮性肾炎新的病理分型发布后，全球肾脏病预后组织根据新的病理分型推出新的狼疮性肾炎治疗指南。

4 干燥综合征肾损害

干燥综合征是以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病。干燥综合征的病理基础是自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎[28]，肾脏是干燥综合征常见的受累靶器官之一，以肾小管间质病变多见，肾小球也可受累[29]。原发性干燥综合征肾小管间质病变主要表现为间质性肾炎及肾小管酸中毒，肾脏病理特征为T淋巴细胞为主的炎症细胞在肾间质呈灶状浸润，伴有肾小管的萎缩和肾间质纤维化。大多数患者呈隐匿性起病，缓慢进展，逐渐出现肾功能不全。远端肾小管受损可出现尿液浓缩功能减退，表现为尿比重下降、夜尿增多、多尿，严重时可出现肾性尿崩症。肾小管酸中毒以低钾型远端肾小管酸中毒常见[30]，远端肾小管泌H+障碍，同时K+-Na+交换增多，可出现低钾血症，轻者可表现为肌无力，严重者可出现低钾性麻痹、心律失常。肾小管酸中毒可使肾小管重吸收钙减少并抑制1,25（OH）2D3的合成，导致钙磷代谢异常，出现低血钙、高尿钙，继发甲状旁腺功能亢进，可导致肾结石、骨软化或骨质疏松等疾病。近端肾小管功能受累在原发性干燥综合征肾损害中比例约为3%～4%，主要表现为HCO3重吸收障碍所致的代谢性酸中毒、低钾血症等。近端肾小管损伤严重时可出现非选择性功能缺陷，表现为对碳酸氢盐、磷酸盐、氨基酸和各种小分子蛋白、糖、尿酸等多种物质重吸收障碍，称为Fanconi综合征。干燥综合征肾小球受累相对少见，有研究认为其致病机制主要为循环免疫复合物沉积于肾小球毛细血管袢内皮细胞，进一步激活补体经典途径，诱导更多的炎症细胞浸润，导致系膜区和内皮下的炎症损伤和修复[31]，肾活检病理可表现为膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化等。干燥综合征肾损害患者可由于慢性间质性肾炎、进行性肾间质纤维化导致慢性肾功能不全。此外临床上需警惕原发性干燥综合征晚期继发冷球蛋白血症或淋巴瘤所致的肾脏损害。

5 高尿酸血症肾损害

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少引起的血尿酸升高的代谢性疾病[32]。尿酸盐在血液中的饱和浓度为420 μmoL/L，超过此浓度可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和肾脏中沉积，引发相应的损害[33]。高尿酸血症可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病，包括急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病及尿酸性肾结石。急性高尿酸血症性肾病通常发生在放、化疗后1～2 d，常伴溶瘤综合征的特点和低钙血症，血尿酸可高于893 μmoL/L[34]，尿酸盐结晶导致肾内梗阻，可引起腰痛、腹痛、少尿甚至无尿。慢性尿酸性肾病多起病较缓，多是长期高尿酸血症未得到有效控制结果，早期可表现为镜下血尿或少量蛋白尿，远端肾小管和集合管受累时，尿液浓缩功能受损，可出现多尿、夜尿增多。随着肾小球滤过率下降，逐步出现慢性肾功能不全，病理表现为间质性肾炎为主[35]。有研究报道在未经过有效降尿酸治疗的有痛风史的高尿酸血症患者中，肾结石的发生率约为20%，当血 UA＞774 μmoL/L，尿路结石的发生率可达 50%[36]，尿酸盐结晶沉积在肾脏，形成肾结石，结石细小者可无症状，尿沉渣镜检可见镜下血尿，偶有肉眼血尿，较大者则可引起尿路梗阻或肾绞痛。随着我国经济水平发展及生活水平提高，导致人们饮食结构发生极大改变，我国人群血尿酸血症水平逐步升高，高尿酸血症患者逐步增多，已经有越来越多的研究表明，高尿酸血症是肾脏损害的危险因素。高尿酸血症现已成为常见病、多发病，且可防可控，需临床工作中进一步加强重视。

综上所述，常见风湿免疫病肾损害可出现血尿、蛋白尿、急性肾损伤、慢性肾功能不全等多种临床表现，严重时可导致死亡。部分风湿免疫病继发肾脏损害早期症状相对隐匿，难以及时发现，故风湿免疫病患者应定期检测尿常规及肾功能有助于早期发现肾脏损害，应不失时机行肾脏活检明确病理类型，风湿免疫病合并肾损害的肾脏病理多种，应根据病理类型指导治疗。此外需格外重视治疗风湿免疫疾病中的药物性肾损害。