多巴胺能神经元在中枢神经系统的分布及其作用研究进展

潘汝 谭洁

(1.桂林医学院，广西 桂林；2.广西脑与认知神经科学重点实验室，广西 桂林)

1 概述

多巴胺(DA)是一种儿茶酚胺(CA)神经递质，调节大脑不同区域的功能网络活动[1]。DA 神经元具有解剖学和功能多样性的特征，在中枢神经系统中主要分布在中脑黑质致密部(Substantia nigra pars compacta，SNc)，中 脑 腹 侧 被 盖 核(Ventral tegmental area，VTA)、下丘脑和脑室[2,3]。多巴胺能神经元投射比较广泛，可投射到伏隔核、嗅结节、杏仁核、海马、扣带回及前额叶，构成了中脑边缘多巴胺系统和中脑皮质多巴胺系统[4,5]，并且过去已经有文献报道黑质致密部和腹侧被盖区的中脑多巴胺能(DA)神经元调节锥体外系运动和重要的认知功能，包括动机，奖励关联和习惯学习[6]。而腹侧被盖区，伏隔核，前额叶皮质DA 受体主要在奖赏，成瘾中的起到重要作用。大脑的大部分多巴胺神经元的传递被分为四个神经通路，我们现在知道它们参与不同的，但有时也似乎存在着部分的重叠。1)黑质纹状体通路从中脑黑质致密部向背侧纹状体投射，对运动起促进和抑制调节作用，参与习惯性和强迫性反应。2)中边缘通路从腹侧被盖区(VTA)向边缘脑区投射，包括腹侧纹状体的杏仁核和伏隔核( nucleus accumbens，NAc)。这一途径涉及动机、目标导向行为、与奖赏相关的以及以动机显著性标记愉快情绪。3)中皮层通路从中脑VTA 投射到前额叶皮层(PFC)，主要调节执行功能，如选择性和持续性注意力、对刺激的反应灵活性、计划和目标导向行为。4)结节漏斗通路从下丘脑投射到垂体，在垂体中分泌DA 阻断了催乳激素的分泌[5,7]，同时存在有大量研究表明多巴胺与临床若干神经和精神疾病，包括帕金森病，精神分裂症，双相情感障碍，亨廷顿舞蹈病，注意力缺陷多动障碍(ADHD)和图雷特综合征有着密不可分的关系[7-10]。

2 多巴胺受体的分类及其功能

多巴胺的生理作用是由多巴胺能受体介导的，多巴胺能受体在大脑中广泛表达[8]。事实上，多巴胺受体是一些药物如精神刺激剂和抗精神病药的主要靶点。有趣的是，DA 受体的表达和细胞内信号转导通路在退化过程中发生变化，神经毒性加重症状和/或进展[11]。多巴胺神经传递调节各种大脑功能，其调节作用由两个G 蛋白偶联受体家族介导：D1 和D2 受体家族。在哺乳动物中，D1 家族包含两种受体亚型(D1 和D5)，而D2 家族包含三种受体亚型(D2，D3 和D4)。D1，D2，D3，D4 和D5 多巴胺GPCR 介导大脑和周围区域受多巴胺控制的多种生理功能。作用于多巴胺受体的药物是治疗多种神经精神疾病的重要工具，包括精神分裂症，躁郁症，抑郁症和帕金森氏病。临床上用于治疗神经精神疾病的许多药物的药理特征包括作为D2 类(D2，D3 和D4)多巴胺受体亚型的拮抗剂。然而，多巴胺受体亚型涉及多种神经元回路，包括运动协调，认知，情绪，情感，记忆和催乳素的调节。

在大脑中，多巴胺D1 受体在中脑边缘、纹状体、伏隔核、黑质、嗅球、杏仁核、前额叶和海马的以及下级、小脑、丘脑的地区，和下丘脑区域表达在高水平的密度[12,13]。D1 受体(D1R)是分布最广的DA 受体，其表达水平高于其他DA 受体。D1R mRNA 表达于已知受到多巴胺能传入的区域，如纹状体、NAc 和嗅结节，这些区域是由多巴胺感受性GABAergic 神经元共表达[14]，在下丘脑和丘脑中也发现了D1R mRNA，其程度较轻[15]。D2 受体(D2R)基因包含外显子，允许产生两个剪接变异体，分别为D2L 和D2S(分别表示长和短)[16]，D2L mRNA 的表达水平高于短变异体，D2 受体在黑质、腹侧被盖区、下丘脑、大脑皮层，杏仁核，海马等脑区均有表达[15]。多巴胺D3 受体更有限的模式分布，最高水平的表达在边缘地区，如在伏隔核，嗅结节，纹状体的多巴胺D3 受体均可检测[17]，D4 多巴胺受体在大脑中表达水平最低，在额叶皮质、杏仁核、海马、下丘脑、苍白球、黑质网状部和丘脑中有记录的表达[18]。多巴胺D5 受体在多个脑区均有低水平表达，包括前额叶皮层、前运动皮层、扣带皮层、内嗅皮层、黑质、下丘脑、海马和齿状回的锥体神经元[19]。在尾状核和伏隔核中也观察到极低水平的表达。多巴胺受体水平最高的区域是纹状体、伏隔核和嗅结节。

由于多巴胺在许多生理过程中起关键作用，不同多巴胺受体亚型的功能作用已被广泛地描述。研究最多的作用涉及多巴胺对运动活动的影响。多项证据表明，运动活动主要由D1、D2 和D3多巴胺受体控制。D2 和D3 多巴胺受体的作用远比D1 多巴胺受体复杂，因为它们是由这些受体的突触前和突触后表达共同作用的结果[20]。

3 多巴胺在中枢系统中的功能

3.1 奖赏

DA 神经元主要分布在中脑的三个区域：脑后区A8，致密黑质(SNc) A9 和腹侧被盖区(VTA) A10[21]。VTA 中的DA 神经元向伏隔核(NAc)(中纹状体系统)输出，并向其他前脑区域(如前额叶皮层(中皮层系统))提供输入[10，22，23]。SNc(黑质纹状体系统)和脑后区向纹状体(DSt)输出[10，22，23]。过去的研究表明，黑质纹状体通路主要涉及运动控制，而中皮质质纹状体通路涉及奖赏学习和动机。中脑边缘多巴胺系统(Mesolimbic-cortical Dopaminergic System)在奖赏系统中起到核心作用，也就是从中脑腹侧被盖区(VTA)到伏隔核(nucleus accumbens，NAc) 的投射，并且与额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)、海马(Hippocampus)、杏仁核(Amygdala，amy)、纹状体(Striatum，STR)等脑区之间密切相关。现在的研究普遍认为，NAc 脑区是产生欣快感的核心脑区，NAc则与神经系统内多巴胺(DA)浓度的上升与奖赏有着十分紧密联系。海马则与伴随欣快感存在的时间以及周围环境空间的记忆有着直接联系；杏仁核则是将特定愉悦经历同其相关线索联系起来；而PFC 作为高级中枢在着当中起到了统筹的作用，并在最终决定个体的行为[24]。这些核团都接受来自VTA 的多巴胺神经元的投射，VTA 的多巴胺神经元兴奋后会引起这些脑区内的多巴胺浓度的也随之上升，这说明VTA 在奖赏行为存在着重要的作用，关于VTA 在奖赏系统中的作用，过去有文献报道兴奋VTA 的DA 神经元会产生条件性位置偏好(CPP)行为[25]，同时也发现兴奋VTA 的GABA 神经元会阻断奖赏行为[26]，这些现象都提示VTA 的DA 与奖赏行为存在着密不可分的联系，而VTA 的GABA 则对奖赏行为存在着一种负向调节。多巴胺(DA)通过中脑边缘多巴胺能系统来调节情绪和动机行为。而且在中脑皮质的多巴胺(DA)与奖赏行为之间存在正相关关系。这说明在奖赏行为中不同脑区之间的不同神经元的相互投射会产生不一样的结果。但是具体的每一个脑区在奖赏行为中起到什么样具体的作用还仍有待研究。当然，很多研究者都认为，在奖赏行为里，多巴胺系统是参与激活了多个不同的通路而完成的。

3.2 摄食

神经系统调控摄食行为是一个十分复杂的过程，其中有许多的脑区神经元以及许多的神经递质参与到了摄食行为的调控。多巴胺受体是属于蛋白偶联受体家族，主要由七个跨膜区域组成通过其相应的膜受体来达到控制着奖赏，运动，摄食，睡眠觉醒等多种机体活动。大脑中的多巴胺(DA)信号对进食行为是必要的，DA 系统的改变与肥胖有关。然而，DA 在控制食物摄入方面的确切作用仍然存在争议。一方面，食物奖励和动机与增强的DA 活动相关。另一方面，增加DA 信号传导的精神兴奋剂会抑制食物摄入。这就提出了内源性多巴胺神经元活动如何调节摄食的问题，以及增强多巴胺神经元活动是否会促进或减少食物摄入[27]。食物能激活与奖赏和多巴胺神经元信号相关的神经回路，特别是在NAc、中脑和杏仁核。人们普遍认为，DA 中脑边缘通路促进了食物相关奖励和进食相关环境之间的联想学习，食物或食物相关线索启动了中脑边缘多巴胺激活和获取食物相关的行为[28]在过去的动物实验中，将6-OHDA 注入到下丘脑的外侧区，以损毁神经元，使下丘脑外侧区的多巴胺神经元减少，可观察到动物拒绝摄食，同时发现如果向动物下丘脑外侧区注射多巴胺受体激动剂阿扑吗啡，动物的摄食量则会显著增加，但是在损毁下丘脑的外侧区后，注射阿扑吗啡，动物摄食量并不会增加[29]。目前普遍认为激活伏隔核中的多巴胺神经元可以促进摄食，而降低则会抑制摄食。但是，如果多巴胺水平的过量表达则会起到相反的实验结果。这说明伏隔核的多巴胺神经元的表达对摄食行为的影响是具有双向性的，当多巴胺的水平过低或过高时都会动物进食产生抑制作用。同时过去有实验研究了中脑多巴胺神经元的化学遗传学激活是否促进或减少摄食，以建立多巴胺神经元活动与食物摄入之间的因果关系[30]。他们测量了笼内喂养模式，同时刺激了致密部SN 部的DA 或选择性刺激VTA 亚群、NAc、杏仁核、pfc。他们发现，用激活VTA 的多巴胺能神经元可以减少了食物量，同时增加了动物运动活动。在特定的中脑边缘通路DA 激活通过减少平均餐量和持续时间来破坏进食模式，但增加了餐前活动的频率[27]。

3.3 恐惧焦虑

多巴胺是在焦虑和恐惧状态下最活跃的神经递质之一。已有研究表明，多巴胺D1 和D2 受体机制在介导焦虑中都很重要[31-34]报道了在杏仁核内给予混合多巴胺D1/D2 受体激动剂，可在高架十字迷宫中诱导焦虑样效应，D1 或D2 多巴胺受体拮抗剂可阻止该效应。同时还研究了多巴胺受体在组胺作用下对大鼠加高迷宫焦虑样行为的影响。结果显示，双侧BLA 注射组胺，大鼠可产生类似焦虑的行为，具体表现为在高架十字迷宫中去开臂探索的时间减少，探索的次数也减少[34]。在BLA 内给予多巴胺D1 受体激动剂和多巴胺D2 受体激动剂，减少了大鼠去开臂探索的时间。相反，在BLA 内给药多巴胺D1 受体拮抗剂和多巴胺D2 受体拮抗剂，增加大鼠去开臂探索的时间和次数，实验结果可以提示多巴胺受体D1，D2 拮抗剂均有类似抗焦虑作用[35]。有趣的是，在注射多巴胺受体激动剂的大鼠上注射多巴胺受体拮抗剂可以缓解产生的焦虑样行为表现[36]。这一点在我们的实验中也有所体现，我们在普通C57 小鼠的外侧隔核给予多巴胺受体拮抗剂，实验结果显示小鼠焦虑样表现增加，在给予多巴胺受体激动剂同对照组小鼠比焦虑样表现降低。根据上述实验结果，我们猜测多巴胺可能在不同脑区对焦虑调控的作用不一致，但是多巴胺是参与了焦虑样行为的调控。

3.4 睡眠与觉醒

睡眠是动物高度保守的行为，对生存至关重要。例如，长期睡眠不足与一系列有害的生理变化有关，包括：改变食物摄入量、体重减轻或增加、皮肤损伤、体温调节障碍甚至死亡[37]。过去大量的数据表明多巴胺能神经元是调控睡眠与觉醒的关键神经递质，但是多巴胺在睡眠与觉醒的调节中具体的作用机制还尚未明确。研究显示，给大鼠微量注射多巴胺的神经毒素MPTP，可以高选择性的损毁多巴胺神经元，并且会产生剂量依赖的睡眠减少。临床资料显示，帕金森病患者会出现白天嗜睡，而精神分裂患者则常出现失眠，其原因是因为帕金森患者的黑质和中脑腹侧被盖核的多巴胺不足，而精神分裂患者的多巴胺能神经元功能亢进。激活VTA 多巴胺能神经元可以增加清醒时间[38,39]。激活NAc 的多巴胺神经元可以诱导慢波睡眠，抑制NAc 多巴胺神经元会阻止慢波睡眠[38]。这些研究强调了中脑DA 神经回路对调节睡眠和觉醒的重要性，发现了新的DA 依赖的神经回路对唤醒和维持觉醒至关重要。

3.5 多巴胺在中枢神经系统其他方面的作用

中枢神经系统外的多巴胺受体介导的其他功能包括嗅觉、视觉和激素调节，如垂体D2 多巴胺受体介导的催乳素分泌调节；肾D1 多巴胺受体介导的肾素分泌；肾上腺D2 多巴胺雷杰普-受体介导的醛固酮分泌调节；交感音的调节；D1、D2、D4 受体介导的肾功能调节；血压调节；血管舒张；胃肠运动[34，40-43]。

4 总结

随着生物科学的技术的不断发展，人们对多巴胺的认识也越来越清晰，多巴胺是一种重要的神经调节物质，对中枢神经系统功能有广泛的影响。它参与调控了情感，认知，运动，摄食，以及内分泌等功能。但是因为其本身的复杂性，以及和多巴胺相互作用的神经元的复杂性，我们对多巴胺的认识仍然存在着许多的有待开发的地方。作为一个与认知行为以及许多基础的生理行为息息相关的神经递质，我们对多巴胺系统还可以做更加深入的研究。